Chloramfenikol - Chloramphenicol
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Abeed inni |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a608008 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Miejscowo ( krople do oczu ), doustnie , dożylnie (IV), domięśniowo (IM) |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 75–90% |
| Wiązanie białek | 60% |
| Metabolizm | Wątroba |
| Okres półtrwania eliminacji | 1,6-3,3 godziny |
| Wydalanie | Nerki (5–15%), kał (4%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.000.262 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 |
| Masa cząsteczkowa | 323,13 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Chloramfenikol jest antybiotykiem przydatnym w leczeniu wielu infekcji bakteryjnych . Obejmuje to stosowanie jako maści do oczu w leczeniu zapalenia spojówek . Doustnie lub dożylnie jest stosowany w leczeniu zapalenia opon mózgowych , dżumy , cholery i tyfusu . Jego stosowanie doustnie lub we wstrzyknięciu jest zalecane tylko wtedy, gdy nie można zastosować bezpieczniejszych antybiotyków. Podczas leczenia zaleca się monitorowanie zarówno poziomu leku we krwi, jak i poziomu krwinek co dwa dni.
Częste działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego , nudności i biegunkę. Supresja szpiku kostnego może spowodować śmierć. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. Osoby z problemami z wątrobą lub nerkami mogą potrzebować niższych dawek. U małych dzieci może wystąpić stan znany jako zespół szarego dziecka, który powoduje obrzęk żołądka i niskie ciśnienie krwi . Zazwyczaj nie zaleca się jego stosowania pod koniec ciąży i podczas karmienia piersią. Chloramfenikol jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, który zazwyczaj zatrzymuje rozwój bakterii poprzez zatrzymanie produkcji białek.
Chloramfenikol został odkryty po wyizolowaniu go ze Streptomyces venezuelae w 1947 roku. Zidentyfikowano jego strukturę chemiczną i po raz pierwszy zsyntetyzowano go w 1949 roku. Znajduje się on na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny.
Zastosowania medyczne
Pierwotnym wskazaniem do stosowania chloramfenikolu było leczenie duru brzusznego , ale obecnie prawie powszechna obecność wielu lekoopornych Salmonella typhi oznacza, że jest on rzadko stosowany w tym wskazaniu, z wyjątkiem przypadków, gdy organizm jest wrażliwy.
W krajach o niskich dochodach WHO nie zaleca już tylko chloramfenikolu jako pierwszego rzutu w leczeniu zapalenia opon mózgowych, ale uznaje, że można go stosować ostrożnie, jeśli nie ma dostępnych alternatyw.
W ciągu ostatniej dekady chloramfenikol został ponownie pomyślany jako stary środek o potencjale przeciwko infekcjom ogólnoustrojowym wywoływanym przez drobnoustroje Gram-dodatnie oporne na wiele leków (w tym enterokoki oporne na wankomycynę). Dane in vitro wykazały aktywność wobec większości (> 80%) E. faecium strians opornych na wankomycynę .
W kontekście zapobiegania zapaleniu wnętrza gałki ocznej , powikłaniu operacji zaćmy , przegląd systematyczny z 2017 r. wykazał umiarkowane dowody na to, że stosowanie kropli do oczu z chloramfenikolem w połączeniu z wstrzyknięciem antybiotyku ( cefuroksymu lub penicyliny ) prawdopodobnie zmniejszy ryzyko zapalenia wnętrza gałki ocznej w porównaniu z kroplami do oczu lub antybiotykiem. same zastrzyki.
Widmo
Chloramfenikol ma szerokie spektrum działania i jest skuteczny w leczeniu infekcji oczu, takich jak zapalenie spojówek, zapalenie powiek itp. wywołane przez wiele bakterii, w tym Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae i Escherichia coli . Nie jest skuteczny przeciwko Pseudomonas aeruginosa . Poniższe dane dotyczące wrażliwości przedstawiają minimalne stężenie hamujące dla kilku medycznie istotnych organizmów.
- Escherichia coli : 0,015 – 10 000 μg/ml
- Staphylococcus aureus : 0,06 – 128 μg/ml
- Streptococcus pneumoniae : 2 – 16 μg/ml
Każde z tych stężeń zależy od docelowego szczepu bakteryjnego. Na przykład niektóre szczepy E. coli wykazują spontaniczne pojawienie się oporności na chloramfenikol.
Opór
Znane są trzy mechanizmy oporności na chloramfenikol: zmniejszona przepuszczalność błony, mutacja podjednostki rybosomalnej 50S i opracowanie acetylotransferazy chloramfenikolu. Łatwo jest wyselekcjonować pod kątem zmniejszonej przepuszczalności membrany dla chloramfenikolu in vitro przez seryjne pasażowanie bakterii i jest to najczęstszy mechanizm niskiego poziomu oporności na chloramfenikol. Wysoki poziom odporności jest nadawany przez gen cat ; ten gen koduje enzym zwany acetylotransferazą chloramfenikolu , który inaktywuje chloramfenikol przez kowalencyjne połączenie jednej lub dwóch grup acetylowych , pochodzących od acetylo- S- koenzymu A, z grupami hydroksylowymi na cząsteczce chloramfenikolu. Acetylacja zapobiega wiązaniu chloramfenikolu do rybosomu. Rzadkie są nadające oporność mutacje podjednostki rybosomalnej 50S.
Oporność na chloramfenikol może być przenoszona przez plazmid, który koduje również oporność na inne leki. Jednym z przykładów jest plazmid ACCoT (A= ampicylina , C=chloramfenikol, Co= ko-trimoksazol , T= tetracyklina ), który pośredniczy w oporności wielolekowej w durze brzusznym (zwanym również czynnikami R ).
Od 2014 roku niektóre szczepy Enterococcus faecium i Pseudomonas aeruginosa są oporne na chloramfenikol. Niektóre gatunki Veillonella spp. i Staphylococcus capitis szczepy także oporność na chloramfenikol w różnym stopniu.
Niekorzystne skutki
Anemia aplastyczna
Najpoważniejszym skutkiem ubocznym leczenia chloramfenikolem jest niedokrwistość aplastyczna . Ten efekt jest rzadki i czasami śmiertelny. Ryzyko AA jest na tyle wysokie, że należy mocno rozważyć alternatywy. Zabiegi są dostępne, ale drogie. Nie ma sposobu, aby przewidzieć, kto może, a kto nie, odczuć ten efekt uboczny. Efekt zwykle pojawia się kilka tygodni lub miesięcy po zaprzestaniu leczenia i może to mieć związek z predyspozycją genetyczną. Nie wiadomo, czy monitorowanie morfologii krwi pacjentów może zapobiec rozwojowi niedokrwistości aplastycznej, ale zaleca się pacjentom, aby w trakcie leczenia wykonywali wyjściową morfologię krwi z powtarzaniem morfologii krwi co kilka dni. Chloramfenikol należy odstawić w przypadku spadku morfologii krwi. Najwyższe ryzyko występuje w przypadku doustnego chloramfenikolu (dotyczy 1 na 24 000–40 000), a najniższe ryzyko występuje w przypadku kropli do oczu (dotyczy mniej niż jednej na 224 716 recept).
Tiamfenikol , pokrewny związek o podobnym spektrum działania, jest dostępny we Włoszech i Chinach do stosowania u ludzi i nigdy nie wiązano go z anemią aplastyczną. Tiamfenikol jest dostępny w USA i Europie jako antybiotyk weterynaryjny , ale nie jest dopuszczony do stosowania u ludzi.
Supresja szpiku kostnego
Chloramfenikol może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego podczas leczenia; jest to bezpośredni toksyczny wpływ leku na ludzkie mitochondria . Efekt ten objawia się najpierw spadkiem poziomu hemoglobiny , który pojawia się dość przewidywalnie po podaniu skumulowanej dawki 20 g. Niedokrwistość jest całkowicie odwracalna po odstawieniu leku i nie przewiduje przyszłego rozwoju niedokrwistości aplastycznej. Badania na myszach sugerują, że istniejące uszkodzenie szpiku może powodować wszelkie uszkodzenia szpiku wynikające z toksycznego działania chloramfenikolu.
Białaczka
Białaczka, nowotwór krwi lub szpiku kostnego, charakteryzuje się nieprawidłowym wzrostem niedojrzałych białych krwinek. Jak wykazano w chińskim badaniu kliniczno-kontrolnym , ryzyko białaczki dziecięcej wzrasta wraz z długością leczenia.
Zespół szarego dziecka
Dożylne stosowanie chloramfenikolu wiąże się z tak zwanym zespołem szarego dziecka . Zjawisko to występuje u noworodków, ponieważ nie mają one jeszcze w pełni funkcjonalnych enzymów wątrobowych (tj. transferazy UDP-glukuronylo), więc chloramfenikol pozostaje niezmetabolizowany w organizmie. Powoduje to szereg działań niepożądanych, w tym niedociśnienie i sinicę . Stanowi można zapobiec, stosując lek w zalecanych dawkach i monitorując poziom we krwi.
Reakcje nadwrażliwości
Może wystąpić gorączka, wysypka plamkowa i pęcherzykowa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i anafilaksja. Reakcje Herxheimera wystąpiły podczas leczenia duru brzusznego.
Reakcje neurotoksyczne
U pacjentów otrzymujących chloramfenikol opisywano ból głowy, łagodną depresję, splątanie i majaczenie. Zgłaszano zapalenie nerwu wzrokowego i obwodowego, zwykle po długotrwałym leczeniu. W takim przypadku lek należy niezwłocznie odstawić.
Farmakokinetyka
Chloramfenikol jest niezwykle rozpuszczalny w tłuszczach; pozostaje stosunkowo niezwiązany z białkiem i jest małą cząsteczką. Posiada dużą pozorną objętość dystrybucji i skutecznie przenika do wszystkich tkanek organizmu, w tym mózgu. Dystrybucja nie jest jednolita, przy czym najwyższe stężenia stwierdza się w wątrobie i nerkach, a najniższe w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Stężenie osiągane w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 30 do 50% ogólnego średniego stężenia w organizmie, nawet jeśli opona nie jest w stanie zapalnym; w przypadku zapalenia opon mózgowych wzrasta to nawet do 89%.
Chloramfenikol zwiększa wchłanianie żelaza .
Stosowanie w specjalnych populacjach
Chloramfenikol jest metabolizowany przez wątrobę do glukuronianu chloramfenikolu (który jest nieaktywny). W przypadku zaburzenia czynności wątroby należy zatem zmniejszyć dawkę chloramfenikolu. Nie ma standardowego zmniejszenia dawki chloramfenikolu w zaburzeniach czynności wątroby, a dawkę należy dostosować do zmierzonych stężeń w osoczu.
Większość dawki chloramfenikolu jest wydalana przez nerki jako nieaktywny metabolit, glukuronian chloramfenikolu. Tylko niewielka część chloramfenikolu jest wydalana przez nerki w niezmienionej postaci. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy monitorować stężenie w osoczu, ale nie jest to obowiązkowe. Ester bursztynianu chloramfenikolu (dożylna postać proleku ) jest łatwo wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, bardziej niż zasada chloramfenikolu, i jest to główny powód, dla którego poziomy chloramfenikolu we krwi są znacznie niższe po podaniu dożylnym niż doustnym.
Chloramfenikol przenika do mleka matki , dlatego w miarę możliwości należy go unikać podczas karmienia piersią.
Monitorowanie dawki
Osoczu poziomy chloramfenikol muszą być monitorowane u noworodków i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Poziomy w osoczu powinny być monitorowane u wszystkich dzieci poniżej czwartego roku życia, osób starszych i pacjentów z niewydolnością nerek . Ponieważ skuteczność i toksyczność chloramfenikolu są związane z maksymalnym stężeniem w surowicy, maksymalne stężenia (w godzinę po podaniu dożylnym) powinny wynosić 10–20 µg/ml, a toksyczność > 40 µg/ml ; poziomy minimalne (przyjmowane bezpośrednio przed dawką) powinny wynosić 5–10 µg/ml.
Interakcje leków
Podawanie chloramfenikolu jednocześnie z lekami hamującymi szpik kostny jest przeciwwskazane, chociaż obawy dotyczące niedokrwistości aplastycznej związanej z chloramfenikolem oka zostały w dużej mierze odrzucone.
Chloramfenikol jest silnym inhibitorem izoform cytochromu P450 CYP2C19 i CYP3A4 w wątrobie. Hamowanie CYP2C19 powoduje zmniejszenie metabolizmu, a tym samym zwiększenie poziomu, na przykład, leków przeciwdepresyjnych , przeciwpadaczkowych , inhibitorów pompy protonowej i leków przeciwzakrzepowych, jeśli są podawane jednocześnie. Hamowanie CYP3A4 powoduje zwiększone poziomy, na przykład, blokery kanałów wapnia , leki immunosupresyjne , leki chemioterapeutyczne , benzodiazepiny , azolowe środki przeciwgrzybicze , trójcykliczne leki przeciwdepresyjne , makrolidowe antybiotyki, SSRI , statyny , serca antyarytmicznych , przeciwwirusowe , leki przeciwzakrzepowe i inhibitory PDE5 .
Antagonista leków
Chloramfenikol działa antagonistycznie w stosunku do większości cefalosporyn i należy unikać ich jednoczesnego stosowania w leczeniu zakażeń.
Mechanizm akcji
Chloramfenikol działa bakteriostatycznie , hamując syntezę białek . Zapobiega wydłużaniu łańcucha białkowego poprzez hamowanie aktywności transferazy peptydylowej rybosomu bakteryjnego . Wiąże się on swoiście z resztami A2451 i A2452 w 23S rRNA podjednostki rybosomalnej 50S, zapobiegając tworzeniu wiązania peptydowego. Chloramfenikol bezpośrednio zaburza wiązanie substratu w rybosomie w porównaniu z makrolidami , które sterycznie blokują progresję rosnącego peptydu.
Historia
Chloramfenikol został po raz pierwszy wyizolowany ze Streptomyces venezuelae w 1947 r., a w 1949 r. zespół naukowców z Parke-Davis, w tym Mildred Rebstock, opublikował swoją identyfikację struktury chemicznej i ich syntezę, czyniąc go pierwszym antybiotykiem, który należy wyprodukować zamiast wyekstrahować z mikroorganizmu.
W 2007 roku nagromadzenie doniesień łączących niedokrwistość aplastyczną i dyskrazję krwi z kroplami do oczu z chloramfenikolem doprowadziło do klasyfikacji „prawdopodobnego czynnika rakotwórczego u ludzi” według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia, na podstawie znanych opublikowanych opisów przypadków i zgłoszeń spontanicznych złożonych do Krajowego Rejestru wywołanych przez leki efektów ubocznych oczu.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy
Chloramfenikol jest dostępny jako lek generyczny na całym świecie pod wieloma markami, a także pod różnymi nazwami generycznymi w Europie Wschodniej i Rosji, w tym chlornitromycyną, lewomycetyną i chloromycetyną; racemat jest znany jako syntomycetyna.
Preparaty
Chloramfenikol jest dostępny w postaci kapsułki lub płynu. W niektórych krajach jest sprzedawany jako ester palmitynianu chloramfenikolu (CPE). CPE jest nieaktywny i jest hydrolizowany do aktywnego chloramfenikolu w jelicie cienkim . Nie odnotowano różnicy w biodostępności między chloramfenikolem a CPE.
Produkcja doustnego chloramfenikolu w USA została wstrzymana w 1991 roku, ponieważ zdecydowana większość przypadków niedokrwistości aplastycznej związanych z chloramfenikolem jest związana z preparatem doustnym. Żadna doustna postać chloramfenikolu nie jest obecnie dostępna w USA
W biologii molekularnej chloramfenikol wytwarza się w etanolu.
Dożylny
Dożylnie (IV) wytwarzanie chloramfenikolu jest ester bursztynianu. Stwarza to problem: ester bursztynianu chloramfenikolu jest nieaktywnym prolekiem i musi zostać najpierw zhydrolizowany do chloramfenikolu; jednak proces hydrolizy jest często niepełny, a 30% dawki jest tracone i usuwane z moczem. Stężenia chloramfenikolu w surowicy wynoszą tylko 70% wartości osiąganych przy podawaniu doustnym chloramfenikolu. Z tego powodu dawkę należy zwiększyć do 75 mg/kg/dzień przy podawaniu dożylnym, aby osiągnąć poziomy równoważne dawce doustnej.
Oleisty
Oleisty chloramfenikol (lub zawiesina olejowa chloramfenikolu) to długo działający preparat chloramfenikolu wprowadzony po raz pierwszy przez Roussela w 1954 roku; sprzedawany jako Tifomycine, był pierwotnie stosowany w leczeniu tyfusu . Roussel zaprzestał produkcji oleistego chloramfenikolu w 1995 roku; Międzynarodowe Stowarzyszenie Przychodnia produkuje je od 1998 roku, najpierw w Malcie , a następnie w Indiach od grudnia 2004 r.
Tłusty chloramfenikol został po raz pierwszy użyty w leczeniu zapalenia opon mózgowych w 1975 roku, a liczne badania wykazały jego skuteczność. Jest to najtańsze dostępne leczenie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (5 USD za cykl leczenia, w porównaniu z 30 USD za ampicylinę i 15 USD za pięć dni ceftriaksonu ). Jego wielką zaletą jest to, że wymaga tylko jednego wstrzyknięcia, podczas gdy ceftriakson jest tradycyjnie podawany codziennie przez pięć dni. Zalecenie to może jeszcze ulec zmianie, ponieważ wykazano, że pojedyncza dawka ceftriaksonu (koszt 3 USD) jest równoważna jednej dawce oleistego chloramfenikolu.
Krople do oczu
Chloramfenikol jest nadal stosowany sporadycznie w preparatach miejscowych ( maściach i kroplach do oczu ) w leczeniu bakteryjnego zapalenia spojówek. Istnieją pojedyncze doniesienia o niedokrwistości aplastycznej po zastosowaniu kropli do oczu z chloramfenikolem, ale szacuje się, że ryzyko jest mniej niż 1 na 224 716 recept. W Meksyku jest to zabieg stosowany profilaktycznie u noworodków.
Zastosowania weterynaryjne
Chociaż jego zastosowanie w medycynie weterynaryjnej jest bardzo ograniczone, chloramfenikol nadal ma pewne ważne zastosowania weterynaryjne. Obecnie jest uważana za najbardziej użyteczną metodę leczenia choroby chlamydiowej u koali . Farmakokinetykę chloramfenikolu badano u koali.
Chociaż nieopublikowane, ostatnie badania sugerują, że chloramfenikol można również stosować u żab, aby zapobiec ich powszechnemu zniszczeniu w wyniku infekcji grzybiczych. Niedawno odkryto, że jest ratującym życie lekiem na chytridiomycosis u płazów . Chytridiomycosis to choroba grzybicza, obwiniana za wyginięcie jednej trzeciej ze 120 gatunków żab utraconych od 1980 roku.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Jardetzky, O. (1963). „Badania nad mechanizmem działania chloramfenikolu” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 238 (7): 2498-2508. doi : 10.1016/S0021-9258(19)68000-2 .
Zewnętrzne linki
- „Chloramfenikol” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.