Kinaza cyklinozależna 4 - Cyclin-dependent kinase 4
Kinaza zależna od cyklin 4, znana również jako kinaza białkowa podziału komórki 4, jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen CDK4 . CDK4 jest członkiem rodziny kinaz zależnych od cyklin .
Funkcjonować
Białko kodowane przez ten gen jest członkiem rodziny kinaz białkowych Ser/Thr . Białko to jest bardzo podobne do produktów genów S. cerevisiae cdc28 i S. pombe cdc2. Jest to katalityczna podjednostka kompleksu kinaz białkowych, która jest ważna dla progresji fazy G1 cyklu komórkowego . Aktywność kinazy jest ograniczony do fazy G1-S, który jest regulowany przez podjednostki regulacyjne typu D cyklin i CDK inhibitor p16 INK4a . Wykazano, że ta kinaza jest odpowiedzialna za fosforylację produktu genu siatkówczaka ( Rb ). Kinaza Ser/Thr, składnik kompleksów cykliny D-CDK4 (DC), które fosforylują i hamują członków rodziny białek siatkówczaka (RB), w tym RB1, i regulują cykl komórkowy podczas przejścia G1/S. Fosforylacja RB1 umożliwia oddzielenie czynnika transkrypcyjnego E2F od kompleksów RB/E2F, a następnie transkrypcję docelowych genów E2F odpowiedzialnych za przejście przez fazę G1. Hipofosforylany RB1 we wczesnej fazie G1. Kompleksy cykliny D-CDK4 są głównymi integratorami różnych sygnałów mitogennych i antymitogennych. Fosforyluje również SMAD3 w sposób zależny od cyklu komórkowego i hamuje jego aktywność transkrypcyjną. Składnik trójskładnikowego kompleksu cyklina D/CDK4/CDKN1B, niezbędny do translokacji jądrowej i aktywności kompleksu cyklina D-CDK4.
Znaczenie kliniczne
Stwierdzono, że mutacje w tym genie, jak również w powiązanych z nim białkach, w tym cyklinach typu D, p16(INK4a), CDKN2A i Rb, są związane z nowotworzeniem różnych nowotworów. Jedna specyficzna mutacja punktowa CDK4 (R24C) została po raz pierwszy zidentyfikowana u pacjentów z czerniakiem. Mutacja ta została wprowadzona również w modelach zwierzęcych i dokładnie zbadano jej rolę jako onkogenu wywołującego nowotwór. Obecnie rozregulowana CDK4 jest uważana za potencjalny cel terapeutyczny w niektórych typach raka, a różne inhibitory CDK4 są testowane pod kątem leczenia raka w badaniach klinicznych.
Opisano wiele miejsc poliadenylacji tego genu.
Jest regulowany przez Cyklinę D .
Inhibitory
Rybocyklib to zatwierdzone przez FDA inhibitory CDK4 i CDK6 do leczenia zaawansowanego raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym / HER2- ujemnym.
Zobacz także inhibitor CDK dla inhibitorów różnych CDK.
Interakcje
Wykazano, że kinaza zależna od cyklin 4 wchodzi w interakcje z:
Bibliografia
Dalsza lektura
- Hanka SK (1987). „Badanie homologiczne: identyfikacja klonów cDNA kodujących członków rodziny kinaz białkowo-serynowych” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 84 (2): 388–92. Kod Bibcode : 1987PNAS...84..388H . doi : 10.1073/pnas.84.2.388 . PMC 304212 . PMID 2948189 .
- Sala M; Batesa S; Peters G (1995). „Dowody na różne sposoby działania inhibitorów kinaz zależnych od cyklin: p15 i p16 wiążą się z kinazami, p21 i p27 wiążą się z cyklinami”. Onkogen . 11 (8): 1581–8. PMID 7478582 .
- Tassan JP, Jaquenoud M, Léopold P, et al. (1995). „Identyfikacja ludzkiej kinazy zależnej od cykliny 8, domniemanego partnera kinazy białkowej dla cykliny C” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 92 (19): 8871-5. Kod bib : 1995PNAS...92.8871T . doi : 10.1073/pnas.92.19.8871 . PMC 41069 . PMID 7568034 .
- Mitchell EL, White GR, Santibanez-Koref MF i in. (1995). „Mapowanie loci genów w regionie Q13-Q15 chromosomu 12”. Chromosom Res . 3 (4): 261–2. doi : 10.1007/BF00713052 . PMID 7606365 . S2CID 6029915 .
- Wölfel T, Hauer M, Schneider J, et al. (1995). „Mutant CDK4 niewrażliwy na p16 INK4a skierowany przez cytolityczne limfocyty T w ludzkim czerniaku”. Nauka . 269 (5228): 1281-4. Kod Bibcode : 1995Sci...269.1281W . doi : 10.1126/science.7652577 . PMID 7652577 . S2CID 37848897 .
- Hirai H, Roussel MF, Kato JY, et al. (1995). „Nowe białka INK4, p19 i p18, są swoistymi inhibitorami kinaz zależnych od cykliny D CDK4 i CDK6” . Mol. Komórka. Biol . 15 (5): 2672–81. doi : 10.1128/MCB.15.5.2672 . PMC 230497 . PMID 7739547 .
- Chan FK, Zhang J, Cheng L, et al. (1995). „Identyfikacja ludzkiego i mysiego p19, nowego inhibitora CDK4 i CDK6 z homologią do p16ink4” . Mol. Komórka. Biol . 15 (5): 2682-8. doi : 10.1128/MCB.15.5.2682 . PMC 230498 . PMID 7739548 .
- Guan KL, Jenkins CW, Li Y, et al. (1995). „Tłumienie wzrostu przez p18, inhibitor CDK6 związany z p16INK4/MTS1 i p14INK4B/MTS2 koreluje z funkcją pRb typu dzikiego” . Geny Dev . 8 (24): 2939-52. doi : 10.1101/gad.8.24.2939 . PMID 8001816 .
- Kato JY; Matsuoka M; Strom Dania; Sherr CJ (1994). „Regulacja kinazy zależnej od cykliny D 4 (cdk4) przez kinazę aktywującą cdk4” . Mol. Komórka. Biol . 14 (4): 2713–21. doi : 10.1128/MCB.14.4.2713 . PMC 358637 . PMID 8139570 .
- Khatib ZA, Matsushime H, Valentine M, et al. (1993). „Koamplifikacja genu CDK4 z MDM2 i GLI w ludzkich mięsakach”. Cancer Res . 53 (22): 5535-41. PMID 8221695 .
- Serrano M; Hannon GJ; Plaża D (1994). „Nowy motyw regulacyjny w kontroli cyklu komórkowego powodując specyficzne hamowanie cykliny D/CDK4”. Natura . 366 (6456): 704-7. Kod Bibcode : 1993Natur.366..704S . doi : 10.1038/366704a0 . PMID 8259215 . S2CID 4368128 .
- Demetrick DJ; Zhang H; Plaża DH (1994). „Mapowanie chromosomowe ludzkich genów kinazy cyklu komórkowego CDK2, CDK4 i CDK5”. Cytogenet. Genetyka komórki . 66 (1): 72-4. doi : 10.1159/000133669 . PMID 8275715 .
- Kato J, Matsushime H, Hiebert SW, et al. (1993). „Bezpośrednie wiązanie cykliny D z produktem genu siatkówczaka (pRb) i fosforylacja pRb przez kinazę zależną od cykliny D CDK4” . Geny Dev . 7 (3): 331-42. doi : 10.1101/gad.7.3.331 . PMID 8449399 .
- Zuo L, Weger J, Yang Q, et al. (1996). „Mutacje zarodkowe w domenie wiążącej p16INK4a CDK4 w rodzinnym czerniaku”. Nat. Genet . 12 (1): 97-9. doi : 10.1038/ng0196-97 . PMID 8528263 . S2CID 29727436 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, et al. (1996). „Metoda „podwójnego adaptera” dla ulepszonej konstrukcji biblioteki strzelb”. Analny. Biochem . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Knudsen ES; Wang JY (1996). „Różnicowa regulacja funkcji białka siatkówczaka przez specyficzne miejsca fosforylacji Cdk” . J. Biol. Chem . 271 (14): 8313–20. doi : 10.1074/jbc.271.14.8313 . PMID 8626527 .
- Połówka RY; Jiang W; Toyoshima H; Łowca T (1996). „Kinazy zależne od cyklin są inaktywowane przez kombinację fosforylacji p21 i Thr-14/Tyr-15 po uszkodzeniu DNA wywołanym przez UV” . J. Biol. Chem . 271 (22): 13283-91. doi : 10.1074/jbc.271.22.13283 . PMID 8662825 .
- Stiepanowa L; długość X; Parkera SB; Harper JW (1996). „Ssak p50Cdc37 jest podjednostką Hsp90 ukierunkowaną na kinazę białkową, która wiąże i stabilizuje Cdk4” . Geny Dev . 10 (12): 1491–502. doi : 10.1101/gad.10.12.1491 . PMID 8666233 .
- Dai K; Kobayashi R; Plaża D (1996). „Fizyczne oddziaływanie ssaczego CDC37 z CDK4” . J. Biol. Chem . 271 (36): 22030-4. doi : 10.1074/jbc.271.36.22030 . PMID 870309 .
- Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL i in. (1996). „Hamowanie fosforylacji pRb i progresji cyklu komórkowego przez 20-resztowy peptyd pochodzący z p16CDKN2/INK4A” (PDF) . Aktualn. Biol . 6 (1): 84–91. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00425-6 . PMID 8805225 . S2CID 23024663 .
Zewnętrzne linki
- Zależna od cykliny + kinaza + 4 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Lokalizacja ludzkiego genu CDK4 w przeglądarce genomu UCSC .
- Szczegóły ludzkiego genu CDK4 w przeglądarce genomu UCSC .