Czynnik H - Factor H

Współczynnik dopełnienia H
2g7i.jpg
Tetramer dopełniacza H, ludzki
Identyfikatory
Symbol ?
CFH
2g7i.jpg
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty CFH , AHUS1, AMBP1, ARMD4, ARMS1, CFHL3, FH, FHL1, HF, HF1, HF2, HUS, czynnik dopełniacza H
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 134370 MGI : 88385 HomoloGene : 20086 Karty genowe : CFH
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez

3075

12628
Zespół

ENSG00000000971

ENSMUSG00000026365
UniProt

P08603

P06909
RefSeq (mRNA)

NM_001014975
NM_000186

NM_009888
RefSeq (białko)

NP_000177
NP_001014975

NP_034018
Lokalizacja (UCSC) Chr 1: 196,65 – 196,75 Mb Chr 1: 140,08 – 140,18 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Czynnik H jest członkiem rodziny regulatorów aktywacji dopełniacza i jest białkiem kontrolnym dopełniacza . Jest to duża (155 kilodaltonów), rozpuszczalna glikoproteina, która krąży w ludzkim osoczu (w typowych stężeniach 200-300 mikrogramów na mililitr ). Jego podstawową funkcją jest regulowanie alternatywnego szlaku układu dopełniacza , zapewniając, że układ dopełniacza jest skierowany na patogeny lub inny niebezpieczny materiał i nie uszkadza tkanki gospodarza. Czynnik H reguluje aktywację dopełniacza na własnych komórkach i powierzchniach poprzez posiadanie zarówno aktywności kofaktora dla rozszczepiania C3b za pośrednictwem czynnika I , jak i aktywności przyspieszającej rozpad przeciw konwertazie C3 szlaku alternatywnego , C3bBb. Czynnik H działa ochronnie na własne komórki i własne powierzchnie, ale nie na powierzchnie bakterii lub wirusów . Uważa się, że jest to wynikiem zdolności czynnika H do przyjmowania konformacji o niższej lub wyższej aktywności jako kofaktora dla rozszczepiania C3 lub aktywności przyspieszającej rozpad. Konformacja o niższej aktywności jest formą dominującą w roztworze i jest wystarczająca do kontrolowania amplifikacji w fazie płynnej. Uważa się, że bardziej aktywna konformacja jest indukowana, gdy czynnik H wiąże się z glikozaminoglikanami (GAG) i/lub kwasami sialowymi, które są ogólnie obecne na komórkach gospodarza, ale zwykle nie na powierzchniach patogenów, zapewniając ochronę własnych powierzchni, podczas gdy dopełniacz postępuje bez osłabienia na obcych powierzchniach .

Struktura

Cząsteczka składa się z 20 modułów białka kontrolnego dopełniacza (CCP) (określanych również jako krótkie powtórzenia konsensusu lub domeny sushi) połączonych ze sobą krótkimi łącznikami (o długości od trzech do ośmiu reszt aminokwasowych) i ułożonych w wydłużoną główkę, aby moda ogon. Każdy z modułów CCP składa się z około 60 aminokwasów z czterech cystein pozostałości dwusiarczku połączone w układzie 1-3, 2-4 i hydrofobowy rdzeń wokół prawie niezmienna tryptofan pozostałości. Moduły CCP są ponumerowane od 1 do 20 (od N-końca białka); CCP 1–4 i CCP 19–20 łączą się z C3b, podczas gdy CCP 7 i CCP 19–20 wiążą się z GAG i kwasem sialowym . Dotychczas określono struktury atomowe dla CCP 1–3, CCP 5, CCP 7, CCP 10–11 i CCP 11–12, CCP 12–13, CCP 15, CCP 16, CCP 15–16, CCP 18–20, oraz CCPs 19-20. Określono również strukturę atomową CCP 6–8 związanych z GAG naśladującym oktasiarczan sacharozy, CCP 1–4 w kompleksie z C3b oraz CCP 19–20 w kompleksie z C3d (co odpowiada domenie tiosterowej C3b). Chociaż struktura rozdzielczości atomowej dla nienaruszonego czynnika H nie została jeszcze określona, ​​techniki o niskiej rozdzielczości wskazują, że może on zostać wygięty z powrotem w roztworze. Dostępne do tej pory informacje wskazują, że moduły CCP 1–4 są odpowiedzialne za aktywność kofaktora i przyspieszania rozpadu czynnika H, ​​podczas gdy dyskryminacja „własna” i „niesamodzielna” występuje głównie poprzez wiązanie GAG ​​z modułami 7 CCP i/lub wiązanie GAG ​​lub kwasu sialowego z 19 –20.

Znaczenie kliniczne

Ze względu na centralną rolę, jaką czynnik H odgrywa w regulacji dopełniacza, istnieje szereg implikacji klinicznych wynikających z nieprawidłowej aktywności czynnika H. Nadaktywność czynnika H może skutkować zmniejszoną aktywnością dopełniacza na komórkach chorobotwórczych - zwiększając podatność na infekcje bakteryjne. Niedoczynność czynnika H może skutkować zwiększoną aktywnością dopełniacza na zdrowych komórkach gospodarza – co skutkuje chorobami autoimmunologicznymi. Nie jest zatem zaskakujące, że rzadkie mutacje lub powszechne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w genie czynnika H dopełniacza (CFH) często powodują patologie. Co więcej, działanie hamujące dopełniacz czynnika H i innych regulatorów dopełniacza jest często wykorzystywane przez patogeny do zwiększania zjadliwości .

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem

W 2005 r. kilka niezależnych grup badawczych zidentyfikowało SNP w CFH, co skutkuje zmianą białka p.Y402H, jako czynnik ryzyka AMD występujący u około jednej trzeciej Europejczyków. Chociaż częstość jego alleli różni się znacznie w różnych populacjach, Y402H jest konsekwentnie powiązany z początkiem i progresją AMD. Osoby homozygotyczne mają około siedmiokrotnie większe prawdopodobieństwo powiązania z AMD, podczas gdy heterozygoty mają od dwóch do trzech razy większe prawdopodobieństwo powiązania z chorobą. Wykazano, że ten SNP, znajdujący się w module 7 CCP czynnika H, ​​wpływa na zdolność białka czynnika H do lokalizowania się w miejscach zapalenia w tkankach siatkówki (np. przez polianiony i pentraksyny) oraz do regulowania aktywacji komórek dopełniacza i układu odpornościowego. Wykazano również, że SNP wpływa na funkcję białka 1 podobnego do czynnika H, ​​alternatywnie złożonej wersji czynnika H składającej się tylko z CCP 1 do 7, które uważa się, że odgrywa większą rolę w wewnątrzgałkowej regulacji dopełniacza. Wykazano jednak, że warianty genetyczne w CFH o największym wpływie na indywidualne ryzyko AMD wpływają na CCP 1 do 4, które są zaangażowane w tłumienie skutków alternatywnej ścieżki dopełniacza. Rzadka funkcjonalna zmiana kodowania, p.R1210C, w CFH skutkuje funkcjonalnym niedoborem czynnika H i prowadzi do znacznie wyższego ryzyka zwyrodnienia plamki żółtej, jak również chorób nerek, w których pośredniczy dopełniacz.

Różnice w innych genach regulatorów lokus aktywacji dopełniacza, takich jak geny związane z czynnikiem H dopełniacza, a także w innych białkach dopełniacza (np. czynnik I, C2/czynnik B i C3) są również związane z większym ryzykiem AMD. Obecna teoria głosi, że dysregulacja dopełniacza jest kluczowym czynnikiem wpływającym na przewlekły stan zapalny w AMD.

Nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest chorobą związaną z mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością i ostrą niewydolnością nerek. Może być nabyta (np. po zakażeniu shigatoksygenną Escherichia coli) lub dziedziczna (znana również jako atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy, aHUS). aHUS jest silnie powiązany z mutacjami w genach układu dopełniacza, zwłaszcza czynnika H. W przeciwieństwie do AMD i glomerulopatii C3 (inna choroba nerek, w której pośredniczy dopełniacz), które są głównie związane z zmiennością N-końca (CCP 1 do 4) mutacje predysponujące w czynniku H wpływają głównie na C-koniec białka (moduły CCP 19 i 20), które, jak wykazano, jest odpowiedzialne za przyleganie do tkanek nerek oraz regulację składników dopełniacza i ich dalszych efektorów.

Schizofrenia

Zmiany odpowiedzi immunologicznej biorą udział w patogenezie wielu zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym schizofrenii . Ostatnie badania wykazały, że zmiany w układzie dopełniacza , w tym takie, które mogą prowadzić do nadmiernej aktywacji alternatywnego szlaku dopełniacza , mogą predysponować do schizofrenii. Na przykład CFH SNP rs424535 (2783-526T>A) był pozytywnie powiązany ze schizofrenią.

Udar niedokrwienny

Stwierdzono, że SNP rs800292(184G >A) był dodatnio związany z udarem mózgu, a mniejszy allel rs800912 genu CFH może być uważany za czynnik ryzyka udaru niedokrwiennego.

Rekrutacja przez patogeny

Biorąc pod uwagę centralną rolę czynnika H w ochronie komórek przed dopełniaczem, nie jest zaskakujące, że kilka ważnych ludzkich patogenów wykształciło mechanizmy rekrutacji czynnika H. Ta rekrutacja czynnika H przez patogeny zapewnia znaczną odporność na atak dopełniacza, a zatem zwiększoną zjadliwość. Wykazano, że patogeny rekrutujące czynnik H obejmują: Aspergillus spp.; Borrelia burgdorferi ; B. duttonii ; B. recurrentis ; Candida albicans ; Francisella tularensis ; Haemophilus influenzae ; Neisseria meningitidis ; Streptococcus Pneumoniae ; i Streptococcus pyogenes . Gram-ujemna bakteria B.burgdorferi posiada pięć białek wiążących czynnik H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 i CRASP-5. Każde białko CRASP wiąże również plazminogen. Możliwe, że częstotliwość alleli wariantów CFH na całym świecie odzwierciedla selektywną presję chorób zakaźnych.

Interakcje

Wykazano, że czynnik H oddziałuje ze składnikiem 3 dopełniacza , między innymi białkami i czynnikami dopełniacza, prowadząc w szczególności do regulacji alternatywnego szlaku dopełniacza.

Produkcja rekombinowana

Biologicznie aktywny czynnik H został wyprodukowany przez Ralfa Reskiego i współpracowników w bioreaktorze mchu w procesie zwanym rolnictwem molekularnym . Przy użyciu syntetycznego genu zoptymalizowanego pod względem kodonów, ulegającego ekspresji w drożdżowym gospodarzu ekspresyjnym, Pichia pastoris , wytworzono duże ilości biologicznie czynnego ludzkiego czynnika H, ​​potencjalnie odpowiedniego do celów terapeutycznych .

Potencjalne zastosowanie jako lek terapeutyczny

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem

Gemini Therapeutics Inc. to firma zajmująca się medycyną precyzyjną z siedzibą w stanie Massachusetts, która koncentruje się na opracowywaniu nowych terapii poprzez głębsze zrozumienie choroby. W oparciu o biologiczną aktywność ludzkiego czynnika H, ​​Gemini opracowuje rekombinowane białko ludzkiego czynnika H, ​​GEM103, do leczenia suchego AMD. Firma Gemini ogłosiła niedawno zakończenie rekrutacji do badania fazy 2a GEM103 w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem suchym (AMD) u pacjentów z wariantami genetycznymi wysokiego ryzyka. Dane z górnej linii spodziewane są w I poł. 2021 r.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki