Kod histonu - Histone code
Kodu histonowego jest hipoteza , że zapis informacji genetycznej zakodowanej w DNA jest częściowo regulowana modyfikacji chemicznych histonowej białek niestrukturalnych głównie na ich końcach. Wraz z podobnymi modyfikacjami, takimi jak metylacja DNA , stanowi część kodu epigenetycznego . Histony łączą się z DNA, tworząc nukleosomy , które same łączą się, tworząc włókna chromatyny , które z kolei tworzą bardziej znany chromosom . Histony to kuliste białka z elastycznym N-końcem (uważanym za ogon), który wystaje z nukleosomu. Wiele modyfikacji ogona histonów jest bardzo dobrze skorelowanych ze strukturą chromatyny i zarówno stan modyfikacji histonów, jak i struktura chromatyny dobrze korelują z poziomami ekspresji genów. Krytyczna koncepcja hipotezy kodu histonowego polega na tym, że modyfikacje histonów służą do rekrutacji innych białek poprzez specyficzne rozpoznanie zmodyfikowanego histonu przez domeny białkowe wyspecjalizowane do takich celów, a nie przez zwykłą stabilizację lub destabilizację interakcji między histonem a leżącym u jego podstaw DNA. Te zrekrutowane białka działają następnie aktywnie zmieniając strukturę chromatyny lub promując transkrypcję. Po szczegóły regulacji ekspresji genów przez modyfikacje histonów patrz poniższa tabela .
Hipoteza
Hipoteza jest taka, że interakcje chromatyna- DNA są kierowane przez kombinacje modyfikacji histonów. Chociaż przyjmuje się, że modyfikacje ogonków histonów (takie jak metylacja , acetylacja , rybozylacja ADP , ubikwitynacja , cytrulinacja , SUMO- ilacja i fosforylacja ) zmieniają strukturę chromatyny, pełne zrozumienie dokładnych mechanizmów wpływu tych zmian w ogonkach histonów na DNA interakcje z histonami pozostają nieuchwytne. Jednak kilka konkretnych przykładów zostało szczegółowo opracowanych. Na przykład fosforylacja reszt seryny 10 i 28 na histonie H3 jest markerem kondensacji chromosomów. Podobnie, kombinacja fosforylacji reszty seryny 10 i acetylacji reszty lizyny 14 na histonie H3 jest znakiem ostrzegawczym aktywnej transkrypcji .
Modyfikacje
Dobrze scharakteryzowane modyfikacje histonów obejmują:
- Metylacja : Wiadomo, że zarówno reszty lizyny, jak i argininy są metylowane. Metylowane lizyny są najlepiej poznanymi znakami kodu histonowego, ponieważ specyficzna metylowana lizyna dobrze pasuje do stanów ekspresji genów. Metylacja lizyn H3K4 i H3K36 jest skorelowana z aktywacją transkrypcji, natomiast demetylacja H3K4 jest skorelowana z wyciszeniem regionu genomowego. Metylacja lizyn H3K9 i H3K27 jest skorelowana z represją transkrypcji. W szczególności H3K9me3 jest silnie skorelowany z konstytutywną heterochromatyną. Metylacja lizyny histonowej również odgrywa rolę w naprawie DNA . Na przykład H3K36me3 jest wymagany do homologicznej rekombinacyjnej naprawy pęknięć dwuniciowych DNA , a H4K20me2 ułatwia naprawę takich pęknięć przez łączenie niehomologicznych końców .
- Acetylowanie — przez HAT (acetylotransferaza histonowa); deacetylacja — przez HDAC (deacetylaza histonowa): Acetylacja ma tendencję do definiowania „otwartości” chromatyny, ponieważ acetylowane histony nie mogą spakować się tak dobrze, jak histony deacetylowane.
- Fosforylacja
- Ubikwitynacja
- SUMOilacja
Istnieje jednak znacznie więcej modyfikacji histonów, a czułe metody spektrometrii masowej ostatnio znacznie rozszerzyły katalog.
Bardzo podstawowe podsumowanie kodu histonów dla statusu ekspresji genów jest podane poniżej (nomenklatura histonów jest opisana tutaj ):
| Rodzaj modyfikacji |
Histon | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| H3K4 | H3K9 | H3K14 | H3K27 | H3K79 | H3K122 | H4K20 | H2BK5 | |
| mono- metylacja | aktywacja | aktywacja | aktywacja | aktywacja | aktywacja | aktywacja | ||
| dimetylacja | represja | represja | represja | aktywacja | ||||
| tri-metylacja | aktywacja | represja | represja | aktywizacja, represje |
represja | |||
| acetylacja | aktywacja | aktywacja | aktywacja | aktywacja | ||||
Histon H2B
Histon H3
- H3K4me1 - podkłady wzmacniające
- H3K4me3 jest wzbogacony w aktywne transkrypcyjnie promotory.
- H3K9me2 – represje
- H3K9me3 znajduje się w konstytutywnie represjonowanych genach.
- H3K27me3 znajduje się w fakultatywnie represjonowanych genach.
- H3K36me
- H3K36me2
- H3K36me3 znajduje się w aktywnie transkrybowanych ciałach genów.
- H3K79me2
- H3K9ac znajduje się w aktywnie transkrybowanych promotorach.
- H3K14ac znajduje się w aktywnie transkrybowanych promotorach.
- H3K23ac
- H3K27ac odróżnia aktywne wzmacniacze od gotowych wzmacniaczy.
- H3K36ac
- H3K56ac jest proxy dla montażu histonów de novo.
- H3K122ac jest wzbogacony w gotowe promotory, a także znajduje się w innym typie domniemanego wzmacniacza, w którym brakuje H3K27ac.
Histon H4
Złożoność
W przeciwieństwie do tego uproszczonego modelu, każdy prawdziwy kod histonowy może być bardzo złożony; każdy z czterech standardowych histonów może być jednocześnie modyfikowany w wielu różnych miejscach z wieloma różnymi modyfikacjami. Aby dać wyobrażenie o tej złożoności, histon H3 zawiera dziewiętnaście lizyn, o których wiadomo, że są metylowane – każda może być nie-, mono-, di- lub tri-metylowana. Jeśli modyfikacje są niezależne, pozwala to na potencjalne 4 19 lub 280 miliardów różnych wzorców metylacji lizyny, znacznie więcej niż maksymalna liczba histonów w ludzkim genomie (6,4 Gb / ~150 pz = ~44 miliony histonów, jeśli są bardzo ciasno upakowane) . I nie obejmuje to acetylacji lizyny (znanej z H3 przy dziewięciu resztach), metylacji argininy (znanej jako H3 przy trzech resztach) ani fosforylacji treoniny/seryny/tyrozyny (znanej z H3 przy ośmiu resztach), nie wspominając o modyfikacjach innych histonów.
Każdy nukleosom w komórce może zatem mieć inny zestaw modyfikacji, co rodzi pytanie, czy istnieją wspólne wzorce modyfikacji histonów. Badanie około 40 modyfikacji histonów w promotorach ludzkich genów wykazało ponad 4000 różnych zastosowanych kombinacji, z których ponad 3000 występuje tylko przy jednym promotorze. Odkryto jednak wzorce, w tym zestaw 17 modyfikacji histonów, które są obecne razem w ponad 3000 genów. W związku z tym wzory modyfikacji histonów występują, ale są one bardzo skomplikowane i obecnie mamy szczegółową wiedzę biochemiczną na temat znaczenia stosunkowo niewielkiej liczby modyfikacji.
Strukturalne uwarunkowania rozpoznawania histonów przez czytelników, pisarzy i kasujących kod histonów ujawniają się w coraz większej ilości danych eksperymentalnych.