Kininogen - Kininogen

Kininogeny są białkami prekursorowymi dla kinin , biologicznie czynnych polipeptydów zaangażowanych w krzepnięcie krwi , rozszerzenie naczyń krwionośnych , skurcz mięśni gładkich , regulację stanu zapalnego oraz regulację układu sercowo - naczyniowego i nerkowego .

Rodzaje kininogenu

Istnieją dwa główne typy kininogenu (KNG): kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej i kininogen o niskiej masie cząsteczkowej , przy czym trzeci typ – kininogen T – występuje tylko u szczurów, ale nie u ludzi.

Kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej

Kininogen o dużej masie cząsteczkowej (HK) jest nieenzymatycznym kofaktorem zaangażowanym w układ kinin-kalikreina , który odgrywa rolę w krzepnięciu krwi, regulacji ciśnienia krwi i stanach zapalnych. Jest syntetyzowany w komórkach śródbłonka i wytwarzany głównie przez wątrobę. Jest również białkiem prekursorowym bradykininy.

Struktura białka bradykininy. Bradykinina jest polipeptydem o długości dziewięciu aminokwasów, wytworzonym przez rozszczepienie kininogenu o dużej masie cząsteczkowej w D4. Działa jako mediator stanu zapalnego.

Kininogen o niskiej masie cząsteczkowej

Kininogen o niskiej masie cząsteczkowej (LK) jest głównie białkiem prekursorowym kalidyny . LK nie bierze jednak aktywnego udziału w krzepnięciu krwi, ale jego produkty uboczne mogą być później przekształcane i wprowadzane do szlaku krzepnięcia.

T-kininogen

T-kininogen (TK) występuje tylko u szczurów i jest białkiem, którego funkcja jest wciąż badana. Uważa się, że TK jest biologicznym wskaźnikiem starzenia u szczurów, co można zmierzyć na podstawie poziomu produkcji komórek śródbłonka podczas procesu starzenia.

Struktura

HK składa się z 644 reszt aminokwasowych, które są podzielone na sześć różnych domen. Domeny 1, 2 i 3 nazywane są „łańcuchem ciężkim”, przy czym Domeny 2 i 3 mają aktywność proteazy cysteinowej . Domeny 5 i 6 są nazywane „łańcuchami lekkimi”, z których oba wiążą specyficzne cząsteczki: Domena 5 wiąże heparynę i cynk oraz selektywnie wiąże się z powierzchniami anionowymi, podczas gdy Domena 6 wiąże prekalikreinę , prekursor proteazy z kalikreiną osocza. Domena 4 łączy ze sobą łańcuch ciężki i lekki, a jej rozszczepienie w tym miejscu uwalnia bradykininę.

LK składa się z 427 reszt aminokwasowych, które można również rozdzielić na „łańcuch ciężki” i „łańcuch lekki”.

T-kininogen składa się z 430 reszt aminokwasowych.

HK i LK powstają w wyniku alternatywnego splicingu tego samego genu kininogenu (KNG), który u ludzi znajduje się na chromosomie 3q27. Kininogeny są spokrewnione z cystatynami poprzez ich podobne regiony glikozylowane.

Funkcjonować

Kininogen o dużej masie cząsteczkowej

Podczas systemu aktywacji kontaktowej (CAS), znanego również jako szlak wewnętrzny, wiązanie HK, czynnika XII (FXII) i prekalikreiny (PK) z powierzchnią anionową inicjuje krzepnięcie krwi i układ kinina-kalikreina poprzez aktywację kaskada enzymów. Czynnik XII jest zymogenem i po związaniu się z tkanką na powierzchni anionowej wykazuje pewną aktywność proteazową , rozpoczynając kaskadę enzymatyczną. Zarówno wewnętrzne i odpowiadającą jej zewnętrzną szlaku, który jest uaktywniany, gdy przed urazem aktywuje czynnik tkankowy (TF) , ważny glikoproteiny, zakończyć się aktywację proteazy serynowej zwany czynnik X . Czynnik X jest odpowiedzialny za konwersję protrombiny w ważną proteazę w krzepnięciu zwaną trombiną, która sama uczestniczy w kaskadzie krzepnięcia, aktywując więcej enzymów i białek w dół w celu wytworzenia jeszcze większej ilości trombiny.

W układzie kinina-kalikreina proteolityczne rozszczepienie HK przez enzym kalikreinę osocza tworzy bradykininę , mediator stanu zapalnego, który może obniżać ciśnienie krwi poprzez rozszerzenie naczyń. Układ kinin-kalikreina odgrywa niewielką rolę w krzepnięciu.

Kaskada krzepnięcia krwi. Kaskada krzepnięcia krwi składa się ze szlaku wewnętrznego i zewnętrznego, z których oba tworzą trombinę, proteazę zaangażowaną w krzepnięcie krwi. Szlak wewnętrzny wymaga kininogenu, a konkretnie kininogenu o dużej masie cząsteczkowej, jako kofaktora.

HK i LK są niekonkurencyjnymi inhibitorami aktywowanej trombiny.

Kininogen o niskiej masie cząsteczkowej

Proteolityczne rozszczepienie LK przez kalikreiny tkankowe tworzy kalidynę , która jest możliwym substratem dla karboksypeptydazy M. Kallidin można przekształcić w bradykininę przez aminopeptydazę B, tworząc połączenie między LK a układem kinina-kalikreina.

T-kininogen

Badania wykazały, że kininogen T jest możliwym biomarkerem starzenia się szczurów.

Choroba i znaczenie medyczne

Podwyższony poziom kininogenu w osoczu i tkankach jest związany z urazem, stanem zapalnym, zawałem mięśnia sercowego i cukrzycą . Dodatkowo rola kininogenu w systemie aktywacji kontaktowej oznacza, że ​​zwiększone poziomy kininogenu mogą również przyczyniać się do rozwoju dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego , zaburzenia charakteryzującego się okresowymi epizodami obrzęku.

Uważa się, że KNG odgrywa rolę w tworzeniu skrzeplin , czyli skrzepów krwi blokujących naczynie, oraz w stanach zapalnych. Hamowanie KNG jest potencjalnie selektywną strategią zwalczania udaru mózgu , zakrzepicy żył głębokich (DVT) i innych żylnych chorób zakrzepowo-zatorowych. Stwierdzono również, że Kininogen-1 jest skutecznym biomarkerem w wykrywaniu niektórych rodzajów raka, a mianowicie raka jelita grubego .

Bradykinina, produkt rozszczepienia kininogenu o dużej masie cząsteczkowej, jest związany z klasą leków zwanych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE), które mają na celu zwiększenie poziomu bradykininy poprzez hamowanie jej rozkładu.

Bibliografia

Zewnętrzne linki