Lektyna wiążąca mannan - Mannan-binding lectin
Lektyna wiążąca mannozę ( MBL ) , zwana także lektyną wiążącą mannan lub białkiem wiążącym mannan ( MBP ) jest lektyną , która odgrywa zasadniczą rolę w odporności wrodzonej jako opsonina i poprzez szlak lektynowy .
Struktura
MBL ma strukturę oligomeryczną (400-700 kDa), zbudowaną z podjednostek zawierających trzy przypuszczalnie identyczne łańcuchy peptydowe o masie około 30 kDa każdy.
Chociaż MBL może tworzyć kilka form oligomerycznych, istnieją przesłanki, że dimery i trimery są biologicznie nieaktywne jako opsonina i do aktywacji dopełniacza potrzebna jest przynajmniej forma tetrameru.
Geny i polimorfizmy
Ludzki gen MBL2 znajduje się na chromosomie 10q11.2-q21. Myszy mają dwa geny homologiczne, ale u ludzi pierwszy z nich został utracony. W wątrobie wykryto niski poziom ekspresji pseudogenu 1 MBL1 (MBL1P1). Pseudogen koduje skrócone 51-aminokwasowe białko, które jest homologiczne do izoformy MBLA u gryzoni i niektórych naczelnych.
Mutacje strukturalne w eksonie 1 ludzkiego genu MBL2, w kodonie 52 (Arg na Cys, allel D), kodonie 54 (Gly na Asp, allel B) i kodonie 57 (Gly na Glu, allel C), również niezależnie obniżają poziom funkcjonalnej MBL surowicy poprzez rozerwanie kolagenowej struktury białka. Ponadto kilka substytucji nukleotydowych w regionie promotora genu MBL2 w pozycji -550 (polimorfizm H/L), -221 (polimorfizm X/Y) i -427, -349, -336, del (-324 do -329) , -70 i +4 (polimorfizmy P/Q) wpływają na stężenie MBL w surowicy. Zarówno częstotliwość mutacji strukturalnych, jak i polimorfizmów promotorowych, które są w silnej nierównowadze sprzężeń, różnią się między grupami etnicznymi, co skutkuje siedmioma głównymi haplotypami: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC i HYPD. Różnice w rozmieszczeniu tych haplotypów są główną przyczyną różnic międzyrasowych w poziomach MBL w surowicy. Zarówno HYPA, jak i LYQA są haplotypami wysokowydajnymi, haplotypem średnio-produkującym LYPA i haplotypem nisko-produkcyjnym LXPA, podczas gdy LYPB, LYQC i HYPD są haplotypami wadliwymi, które powodują poważny niedobór MBL.
Zarówno geny MBL2, jak i MBL1P1 były wielokrotnie atakowane podczas ewolucji naczelnych. Te ostatnie zostały ostatecznie wyciszone przez mutacje w resztach glicyny regionu kolagenopodobnego. Została ona selektywnie wyłączona podczas ewolucji poprzez te same mechanizmy molekularne, które wywołują warianty alleli MBL2 u człowieka, co sugeruje ewolucyjną selekcję niskoprodukujących genów MBL.
Modyfikacje posttranslacyjne
W hepatocytach szczura MBL jest syntetyzowany w szorstkiej retikulum endoplazmatycznym . W Golgim przechodzi dwie różne modyfikacje potranslacyjne i składa się w multimeryczne kompleksy o dużej masie cząsteczkowej. Modyfikacje wytwarzają MBL w wielu postaciach o nieco różnych masach cząsteczkowych i pI od 5,7 do 6,2. Rozszczepienie proteolityczne powodowało również usunięcie 20-aa N-końcowego peptydu sygnałowego i wykryto również hydroksylację i glikozylację. Niektóre reszty cysteiny można przekształcić w dehydroalaninę.
Funkcjonować
MBL należy do klasy kolektyn w nadrodzinie lektyn typu C , których funkcją wydaje się być rozpoznawanie wzorców w pierwszej linii obrony u gospodarza przed uodpornieniem. MBL rozpoznaje wzorce węglowodanów znajdujące się na powierzchni wielu patogennych mikroorganizmów, w tym bakterii , wirusów , pierwotniaków i grzybów . Wiązanie MBL do mikroorganizmów powoduje aktywację lektyny szlaku od układu dopełniacza .
Inną ważną funkcją MBL jest to, że ta cząsteczka wiąże starzejące się i apoptotyczne komórki i zwiększa pochłanianie całych, nienaruszonych komórek apoptotycznych, jak również resztek komórek przez fagocyty .
Aktywacja
Układ dopełniacza może być aktywowana przez trzema szlakami: szlakiem klasycznym , alternatywnym szlaku , a drogę lektynową . Jednym ze sposobów aktywacji ostatnio odkrytego szlaku lektynowego jest białko lektynowe wiążące mannozę. MBL wiąże się z węglowodanami (a konkretnie z resztami D-mannozy i L-fukozy) znajdującymi się na powierzchni wielu patogenów.
Na przykład wykazano, że MBL wiąże się z:
- drożdże takie jak Candida albicans
- wirusy takie jak HIV i grypa A
- wiele bakterii , w tym Salmonella i Streptococci
- pasożyty takie jak Leishmania
- SARS-CoV-2
Kompleksy
MBL we krwi jest skompleksowana (związana) z proteazą serynową zwaną MASP (proteaza serynowa związana z MBL). Istnieją trzy MASP: MASP-1, MASP-2 i MASP-3, które mają domeny proteazowe. Istnieją również sMAP (zwane również MAp19) i MAp44, które nie mają domen proteazowych i są uważane za cząsteczki regulatorowe MASP. MASP tworzą również kompleksy z fikolinami , które są podobne funkcjonalnie i strukturalnie do MBL, z tym wyjątkiem, że fikoliny rozpoznają swoje cele poprzez domeny podobne do fibrynogenu, w przeciwieństwie do MBL.
W celu aktywacji układu dopełniacza, gdy MBL wiąże się ze swoim celem (na przykład z mannozą na powierzchni bakterii), białko MASP rozszczepia białko C4 krwi na C4a i C4b. Fragmenty C4b mogą następnie wiązać się z powierzchnią bakterii i inicjować tworzenie konwertazy C3 .
Kolejna kaskada dopełniacza katalizowana przez konwertazę C3 skutkuje utworzeniem kompleksu atakującego błonę , który powoduje lizę patogenu oraz zmianę siebie w kontekście komórek apoptotycznych i martwiczych.
Kompleks MBL/MASP-1 wykazuje również aktywność trombino-podobną (trombina skrzepy fibryny do inicjowania skrzepów krwi). Myszy genetycznie pozbawione MBL lub MASP-1/3 (ale nie MASP-2/sMAP) mają wydłużony czas krwawienia w eksperymentalnych modelach urazów, chociaż myszy są zdrowe, jeśli nie ma urazy dla organizmu.
Znaczenie kliniczne
Jest produkowany w wątrobie w odpowiedzi na infekcję i jest częścią wielu innych czynników zwanych białkami ostrej fazy . Sugerowano również ekspresję i funkcję w innych narządach. Istnieją doniesienia, że trzy strukturalne polimorfizmy eksonu 1 powodują podatność na różne powszechne infekcje, w tym chorobę meningokokową . Przedstawiono jednak dowody sugerujące brak szkodliwego wpływu tych wariantów na chorobę meningokokową.
Linki zewnętrzne
- Wiązanie mannanu + lektyna w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)