Melarsoprol - Melarsoprol
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Arsobal |
| Inne nazwy | Mel B, Melarsen Oxide-BAL |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex Szczegółowe informacje dla konsumentów |
| Drogi administracji |
IV |
| Kod ATC | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania eliminacji | 35 godzin |
| Wydalanie | Nerka |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.007.086 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 12 H 15 As N 6 O S 2 |
| Masa cząsteczkowa | 398,33 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Melarsoprol jest lekiem stosowanym w leczeniu śpiączki afrykańskiej (trypanosomatoza afrykańska). Stosuje się go szczególnie w przypadku drugiego stadium choroby wywołanej przez Trypanosoma brucei rhodesiense, gdy zajęty jest ośrodkowy układ nerwowy . Dla Trypanosoma brucei gambiense , eflornitynę lub fexinidazole jest zwykle korzystne. Skuteczny u około 95% osób. Podaje się go we wstrzyknięciu do żyły .
Melarsoprol ma wiele skutków ubocznych. Częste działania niepożądane to dysfunkcja mózgu , drętwienie, wysypki oraz problemy z nerkami i wątrobą. Około 1-5% osób umiera podczas leczenia. U osób z dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (G6PD) niedoboru , rozpad czerwonych krwinek może wystąpić. Nie był badany w ciąży . Działa poprzez blokowanie kinazy pirogronianowej , enzymu niezbędnego do metabolizmu tlenowego przez pasożyta.
Melarsoprol jest stosowany w medycynie od 1949 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej . W regionach świata, w których choroba jest powszechna, melarsoprol jest dostarczany bezpłatnie przez Światową Organizację Zdrowia . Nie jest dostępny na rynku w Kanadzie i Stanach Zjednoczonych. W Stanach Zjednoczonych można go uzyskać z Centrów Kontroli i Prewencji Chorób , podczas gdy w Kanadzie jest dostępny w Health Canada .
Zastosowania medyczne
Osoby, u których zdiagnozowano chorobę wywołaną przez trypanosom, powinny być leczone antytrypanosomem. Leczenie opiera się na stadium 1 lub 2 i pasożyta, T.b. rhodesiense lub T. b. gambiense . W stadium 1 choroby trypanosomy są obecne tylko w krążeniu obwodowym. W stadium 2 choroby trypanosomy przekroczyły barierę krew-mózg i są obecne w ośrodkowym układzie nerwowym.
Poniżej znajdują się znaczne możliwości leczenia:
Melarsoprol to lek stosowany w drugiej fazie choroby. Jak dotąd jest to jedyne dostępne leczenie późnego stadium T.b. Rodezjana .
Ze względu na wysoką toksyczność melarsoprol jest zarezerwowany tylko dla najniebezpieczniejszych przypadków. Inne środki związane z niższymi poziomami toksyczności są stosowane podczas pierwszego stadium choroby. Zatwierdzenie Nifurtimoks-eflornitynę terapii skojarzonej (NECT) w 2009 roku do leczenia T. b. gambiense ogranicza stosowanie melarsoprol w leczeniu drugiego etapu T. b. Rodezjana .
W niektórych krajach afrykańskich odnotowano wskaźnik niepowodzeń wynoszący 27%. Było to spowodowane zarówno lekoopornością, jak i dodatkowymi mechanizmami, które nie zostały jeszcze wyjaśnione. Oporność jest prawdopodobnie spowodowana problemami transportowymi związanymi z transporterem P2, transporterem adenino-adenozyny. W przypadku mutacji punktowych w tym transporterze może wystąpić oporność . Opór jest obecny od lat 70. XX wieku.
Mechanizm akcji
Melarsoprol jest prolekiem, który jest metabolizowany do tlenku melarsenu (Mel Ox) jako jego aktywnej formy. Mel Ox to pochodna kwasu fenyloarsonowego, która nieodwracalnie wiąże się z grupami sulfhydrylowymi kinazy pirogronianowej , co zakłóca wytwarzanie energii u pasożyta. Niemożność rozróżnienia farmakokinetyki gospodarza i pasożyta powoduje, że lek ten jest wysoce toksyczny i ma wiele skutków ubocznych.
Mel Ox reaguje również z trypanotionem (addukt spermidyno-glutation, który zastępuje glutation w trypanosomach). Tworzy addukt tlenku melarsenu z trypanotionem (Mel T), który kompetycyjnie hamuje reduktazę trypanotionu, skutecznie zabijając protisty.
Farmakokinetyka
Okres półtrwania melarsoprolu wynosi mniej niż jedną godzinę, ale testy biologiczne wskazują na 35-godzinny okres półtrwania. Jest to często związane ze środkami farmakologicznymi, które mają aktywne metabolity. Jeden z takich metabolitów, Mel Ox, osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 15 minut po wstrzyknięciu melarsoprolu. Klirens melarsoprolu wynosi 21,5 ml/min/kg, a okres półtrwania Mel Ox wynosi około 3,9 godziny.
Dawkowanie
Istnieją dwa stereoizomery zawierające arsen w stosunku molowym 3:1. Ponieważ melarsoprol jest nierozpuszczalny w wodzie, dawkowanie następuje poprzez dożylne wstrzyknięcie 3,6% glikolu propylenowego . Aby uniknąć ryzyka reakcji w miejscu wstrzyknięcia, melarsoprol należy podawać powoli.
Melarsoprol stosowany w leczeniu trypanosomatozy afrykańskiej z zajęciem OUN podaje się w skomplikowanym schemacie dawkowania. Schemat dawkowania u dzieci i dorosłych to 2-3,6 mg/kg/dobę dożylnie przez trzy dni, a następnie powtarzany co siedem dni, łącznie w trzech seriach. Aby monitorować nawrót, zaleca się kontrolę co sześć miesięcy przez co najmniej dwa lata.
Skutki uboczne
Chociaż melarsoprol leczy około 96% osób w późnym stadium choroby, jego toksyczność ogranicza jego stosowanie. Około 1-5% osób umiera podczas leczenia. Jako toksyczny związek organiczny arsenu , melarsoprol jest niebezpiecznym lekiem, który zazwyczaj podaje się tylko w postaci zastrzyku pod nadzorem licencjonowanego lekarza. Godne uwagi skutki uboczne są podobne do zatrucia arszenikiem. Wśród klinicystów jest potocznie określany jako „arszenik w płynie niezamarzającym”. Z melarsoprolem związane są ciężkie i zagrażające życiu reakcje niepożądane. Wiadomo, że powoduje szereg działań niepożądanych, w tym drgawki, gorączkę, utratę przytomności, wysypki, krwawe stolce, nudności i wymioty. W około 5-10% przypadków powoduje encefalopatię . Spośród nich około 50% umiera z powodu działań niepożądanych związanych z encefalopatią. Dodatkowe potencjalnie poważne skutki uboczne melarsoprolu obejmują uszkodzenie serca, obecność albuminy w moczu, co może być związane z uszkodzeniem nerek oraz wzrost ciśnienia krwi.
Przestrogi
Przed rozpoczęciem leczenia melarsoprolem należy przeanalizować liczne ostrzeżenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zwrócić uwagę na: niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej , choroby nerek lub wątroby, problemy z sercem (wysokie ciśnienie krwi, nieregularne bicie serca lub zaburzenia rytmu serca , wszelkie uszkodzenia mięśnia sercowego i potencjalne objawy niewydolności serca ), istniejące wcześniej zaburzenia układu nerwowego i wszelkie objawy trądu.
Konieczne są rutynowe badania laboratoryjne przed i po rozpoczęciu leczenia melarsoprolem. Należy ocenić parametry laboratoryjne zarówno efektów terapeutycznych, jak i toksycznych.
Analiza krwi służy do wykrywania obecności trypanosomów. Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego za pomocą nakłucia lędźwiowego jest również wykorzystywana do określenia liczby krwinek białych i poziomu białka. Są to takie kryteria diagnostyczne, że obecność trypanosomów, podwyższona liczba krwinek białych powyżej pięciu na mikrolitr lub zawartość białka powyżej 40 mg są uważane za nieprawidłowe i należy rozważyć rozpoczęcie leczenia. Ciągłą ocenę płynu mózgowo-rdzeniowego należy powtarzać co sześć miesięcy przez co najmniej trzy lata u osób, które przeszły leczenie melarsoprolem.
Aby ocenić potencjalne obawy związane z toksycznością, należy wykonać: pełną morfologię krwi, ocenę poziomu elektrolitów , testy czynności wątroby i nerek oraz analizę moczu w celu wykrycia wyglądu, stężenia i zawartości moczu.
Melarsoprol należy podawać przy użyciu szklanych strzykawek (jeżeli można je niezawodnie wysterylizować). Glikol propylenowy , że zawiera zdolny do rozpuszczania tworzywa sztucznego.
Ciąża i karmienie piersią
Obecnie melarsoprol nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży. Światowa Organizacja Zdrowia sugeruje, aby leczenie odroczyć do momentu natychmiastowego po porodzie, ponieważ wpływ leku na rozwijający się płód nie został jeszcze ustalony.
Wytyczne dotyczące laktacji związane z melarsoprolem nie zostały jeszcze ustalone.
Społeczeństwo i kultura
Melarsoprol jest produkowany przez Sanofi-Aventis i na mocy porozumienia z WHO przekazuje melarsoprol do krajów, w których choroba jest powszechna.
Melarsoprol został użyty w leczeniu pacjenta z trypanosomatozą afrykańską w odcinku 7 „Wierność” dramatu medycznego House MD .
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- „Melarsoprol” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.