Tioguanina - Tioguanine

Tioguanina
Szkieletowa formuła tioguaniny
Wypełniający przestrzeń model cząsteczki tioguaniny
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Lanvis, Tabloid, inni
AHFS / Drugs.com Międzynarodowe nazwy leków
MedlinePlus a682099
Drogi
administracji		 Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 30% (zakres 14% do 46%)
Metabolizm Wewnątrzkomórkowy
Okres półtrwania eliminacji 80 minut (zakres 25–240 minut)
Identyfikatory
  • 2-amino-1H-puryno-6(7H)-tion
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.005.299 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 5 H 5 N 5 S
Masa cząsteczkowa 167,19  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]2
  • InChI=1S/C5H5N5S/c6-5-9-3-2(4(11)10-5)7-1-8-3/h1H,(H4,6,7,8,9,10,11) sprawdzaćTak
  • Klucz:WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Tioguanina , znana również jako tioguanina lub 6-tioguanina ( 6-TG ), jest lekiem stosowanym w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML), ostrej białaczki limfocytowej (ALL) i przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Nie zaleca się długotrwałego stosowania. Podaje się go doustnie .

Częste działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego , problemy z wątrobą i zapalenie jamy ustnej . Zaleca się cotygodniowe sprawdzanie enzymów wątrobowych podczas przyjmowania leku. Osoby z genetycznym niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny są bardziej narażone na wystąpienie działań niepożądanych. Unikanie ciąży podczas przyjmowania leku jest zalecane zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Tioguanina należy do rodziny leków antymetabolitowych . Jest to analog puryny z guaniny i działa przez rozerwanie DNA i RNA .

Tioguanina została opracowana w latach 1949-1951. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej .

Zastosowania medyczne

Skutki uboczne

Choroba zarostowa żył wątroby

Głównym problemem, który hamował stosowanie tioguaniny, była choroba zarostowa żył (VOD) i jej prekursor histologiczny guzkowaty przerost regeneracyjny (NRH). Częstość występowania NRH po podaniu tioguaniny wynosiła 33–76%. Ryzyko związane z VOD jest poważne i często nieodwracalne, więc ten efekt uboczny jest poważnym problemem. Jednak ostatnie dowody wykorzystujące model zwierzęcy dla wywołanej tioguaniną NRH/VOD wykazały, że wbrew wcześniejszym przypuszczeniom, NRH/VOD jest zależne od dawki i wykazano mechanizm tego zjawiska. Zostało to potwierdzone w badaniach na ludziach, w których tioguanina okazała się bezpieczna, ale skuteczna w celiakii, gdy jest stosowana w dawkach niższych niż zwykle przepisywane. Doprowadziło to do ożywienia zainteresowania tioguaniną ze względu na jej wyższą skuteczność i szybsze działanie w porównaniu z innymi tiopurynami i lekami immunosupresyjnymi, takimi jak mykofenyl.

Przeciwwskazania

  • Ciąża
  • Laktacja : Ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa przed karmieniem piersią mogło być oceną konserwatywną, ale dowody z badań sugerują, że tiopuryny nie przedostają się do mleka matki.

Interakcje

Nowotwory, które nie reagują na leczenie merkaptopuryną, nie reagują na tioguaninę. Z drugiej strony, niektóre przypadki IBD oporne na merkaptopurynę (lub jej prolek azatioprynę) mogą reagować na tioguaninę.

Farmakogenetyka

Enzym S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) odpowiada za bezpośrednią inaktywację tioguaniny do jej zasady metylotioguaninowej – ta metylacja uniemożliwia dalszą przemianę tioguaniny w aktywne, cytotoksyczne metabolity nukleotydu tioguaniny (TGN). Pewne zmienności genetyczne w obrębie genu TPMT mogą prowadzić do zmniejszonej lub nieobecności aktywności enzymu TPMT, a osoby homozygotyczne lub heterozygotyczne pod względem tego typu wariacji genetycznych mogą mieć podwyższone poziomy metabolitów TGN i zwiększone ryzyko ciężkiej supresji szpiku kostnego ( mielosupresji ), gdy otrzymujących tioguaninę. W wielu grupach etnicznych polimorfizmy TPMT, które powodują zmniejszoną lub brak aktywności TPMT, występują z częstością około 5%, co oznacza, że ​​około 0,25% pacjentów jest homozygotycznych pod względem tych wariantów. Jednak oznaczenie aktywności TPMT w krwinkach czerwonych lub test genetyczny TPMT może zidentyfikować pacjentów z obniżoną aktywnością TPMT, pozwalając na dostosowanie dawki tiopuryny lub całkowite unikanie leku. Zatwierdzona przez FDA etykieta leku dla tioguaniny wskazuje, że pacjenci z niedoborem TPMT mogą być podatni na rozwój mielosupresji i że laboratoria oferują testy na niedobór TPMT. Rzeczywiście, testowanie aktywności TPMT jest obecnie jednym z nielicznych przykładów farmakogenetyki przekładanej na rutynową opiekę kliniczną.

Metabolizm i farmakokinetyka

Pojedyncza doustna dawka tioguaniny ma niepełny metabolizm, wchłanianie i dużą zmienność międzyosobniczą. Biodostępność tioguaniny wynosi średnio 30% (zakres 14-46%). Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej osiągane jest po 8 godzinach.

Tioguanina, podobnie jak inne tiopuryny, jest cytotoksyczna dla białych krwinek; w rezultacie działa immunosupresyjnie w niższych dawkach i przeciwbiałaczkowa/przeciwnowotworowa w wyższych. Tioguanina jest wbudowywana do ludzkich komórek szpiku kostnego, ale podobnie jak inne tiopuryny, nie jest znana z przenikania przez barierę krew-mózg. Tioguaniny nie można wykazać w płynie mózgowo-rdzeniowym , podobnie jak blisko spokrewniony związek 6-merkaptopuryna, który również nie może przenikać do mózgu.

Okres półtrwania tioguaniny w osoczu jest krótki ze względu na szybkie wchłanianie przez komórki wątroby i krwi oraz konwersję do 6-TGN. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi 80 minut w zakresie 25–240 minut. Tioguanina jest wydalana głównie przez nerki z moczem, ale głównie jako metabolit, 2-amino-6-metylotiopuryna. Jednak wewnątrzkomórkowe metabolity tionukleotydowe tioguaniny (6-TGN) mają dłuższy okres półtrwania i dlatego można je zmierzyć po usunięciu tioguaniny z osocza.

Tioguanina jest katabolizowana (rozkładana) dwoma drogami. Jedną z dróg jest deaminacja przez enzym deaminaza guaninowa do 6-tioksantyny, która ma minimalną aktywność przeciwnowotworową, a następnie utlenianie tioksantyny przez oksydazę ksantynową do kwasu tiourowego . Ten szlak metaboliczny nie jest zależny od skuteczności oksydazy ksantynowej, tak więc inhibitor oksydazy ksantynowej, lek allopurynol, nie blokuje rozkładu tioguaniny, w przeciwieństwie do hamowania rozkładu pokrewnej 6-merkaptopuryny tiopuryny. Drugi szlak to metylacja tioguaniny do 2-amino-6-metylotiopuryny, która jest minimalnie skuteczna jako środek przeciwnowotworowy i znacznie mniej toksyczna niż tioguanina. Ten szlak jest również niezależny od aktywności enzymatycznej oksydazy ksantynowej.

Mechanizm akcji

Dalsze informacje: Azatiopryna § Mechanizm działania

6-tioguanina jest tioanalogiem naturalnie występującej purynowej zasady guaniny. 6-tioguanina wykorzystuje enzym fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową (HGPRTase) do konwersji do monofosforanu 6-tioguanozyny (TGMP). Wysokie stężenia TGMP mogą gromadzić się wewnątrzkomórkowo i hamować syntezę nukleotydów guaninowych za pośrednictwem enzymu dehydrogenazy monofosforanu inozyny ( dehydrogenaza IMP ), prowadząc do mutacji DNA.

TGMP jest przekształcany przez fosforylację do difosforanu tioguanozyny (TGDP) i trifosforanu tioguanozyny (TGTP). Jednocześnie powstają analogi deoksyrybozylowe, za pośrednictwem enzymu reduktazy rybonukleotydowej . TGMP, TGDP i TGTP są wspólnie nazywane nukleotydami 6-tioguaninowymi (6-TGN). 6-TGN są cytotoksyczne dla komórek przez: (1) włączenie do DNA podczas fazy syntezy (faza S) komórki; oraz (2) poprzez hamowanie białka wiążącego GTP ( białko G ) Rac1 , które reguluje szlak Rac/Vav.

Chemia

Jest to jasnożółty, bezwonny, krystaliczny proszek.

Nazwy

Tioguanina ( INN , BAN , AAN ) lub tioguanina ( USAN ).

Tioguanina jest podawana doustnie (w postaci tabletki – „Lanvis”).

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

  • „Tioguanina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.