ASPM (gen) - ASPM (gene)
Nieprawidłowe białko związane z małogłowiem podobnym do wrzeciona , znane również jako nieprawidłowy homolog białka wrzeciona lub homolog Asp , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen ASPM . ASPM znajduje się na chromosomie 1 , prążek q31 (1q31). ASPM gen zawiera 28 egzonów i koduje 3477 aminokwasów długości białka. Białko ASPM jest konserwowane u różnych gatunków, w tym człowieka, myszy, Drosophila i C. elegans . Wadliwe formy genu ASPM są związane z autosomalną recesywną małogłowiem pierwotnym .
„ASPM” jest skrótem od „ BNORM Sp indle jak, M icrocephaly związany”, która odzwierciedla jej bycie ortolog z Drosophila melanogaster „nieprawidłowy wrzeciona” ( ASP ) genu. Wyrażone produkt białkowy genu ASP jest niezbędny do normalnego mitotycznego wrzeciona funkcji embrionalnych neuroblastów i regulacji neurogenezy.
Nowy allel ASPM powstał gdzieś w ciągu ostatnich 14 000 lat (średnia szacunkowa 5 800 lat), podczas holocenu , wydaje się, że przetoczył się przez większość populacji Europy i Bliskiego Wschodu. Chociaż nowy allel jest ewidentnie korzystny, naukowcy nie wiedzą, co robi.
Badania na zwierzętach
Gen mysi, Aspm , ulega ekspresji w pierwotnych miejscach prenatalnej neurogenezy kory mózgowej . Różnica między Aspm i ASPM polega na pojedynczym, dużym kodowaniu wstawiania dla tak zwanych domen IQ . Badania na myszach sugerują również rolę eksprymowanego produktu genu Aspm w regulacji wrzeciona mitotycznego. Funkcja jest zachowana, wykazano , że białko ASPM-1 C. elegans jest zlokalizowane w astry wrzecionowatych, gdzie reguluje organizację i rotację wrzeciona poprzez interakcję z kalmoduliną, dyneiną i LIN-5 powiązaną z NuMA.
Jedno badanie na myszach dotyczące wzrostu rdzeniaka zarodkowego u myszy w celu zbadania genu Aspm , ortologa ludzkiej ASPM, sugeruje, że ekspresja Aspm może napędzać poporodową neurogenezę móżdżkową . Proces ten zachodzi późno w embriogenezie i bezpośrednio po urodzeniu w okresie około 2 tygodni u myszy i 12 miesięcy u ludzi i jest regulowany przez ekspresję genu Shh . W proliferujących progenitorach neuronów ziarnistych móżdżku ( CGNP ) ekspresja Shh w modelach mysich wykazywała czterokrotnie większą ekspresję Aspm niż w przypadku tych pozbawionych ekspresji Shh in vivo . Ta indukcja Aspm i regulacja w górę podczas neurogenezy móżdżkowej była również obserwowana w PCR w czasie rzeczywistym , gdzie jej ekspresja była stosunkowo wysoka w szczycie neurogenezy i znacznie niższa pod koniec neurogenezy. Ponadto badanie wskazuje, że Aspm jest niezbędna do neurogenezy móżdżkowej. W obecności mutacji i delecji Aspm KO , eksperymentalne modele myszy wykazują zmniejszoną objętość móżdżku w MRI w porównaniu z kontrolą. Oprócz wpływu zmutowanego Aspm na neurogenezę, mutacje te mogą również odgrywać rolę w różnicowaniu neuronów . Patrząc na dorosłe mózgi myszy Aspm KO, zaobserwowano tendencję w zmniejszaniu ogólnej wielkości i zmienności grubości kory między modelami zmutowanymi i dzikimi . W korze somatosensorycznej myszy KO miały znacznie grubszą warstwę I kory, cieńszą warstwę VI kory i ogólny spadek grubości kory w płytce korowej . Ekspresja niektórych czynników transkrypcyjnych była również nieprawidłowa u myszy KO. Na przykład, Tbr1 i Satb2 miały zwiększoną obecność w podpłytce korowej, z których pierwsza jest ważna dla różnicowania i migracji neuronów, a druga jest regulatorem transkrypcji i przebudowy chromosomów.
Podczas gdy badania na myszach ustaliły rolę mutacji Aspm w małogłowie, kilka z nich powiązało tę mutację z innymi istotnymi defektami. Jedno z badań wykazało zaburzenia włókien nerwowych, w których kształt i forma kory i tkanki istoty białej uległy zmianie. Wykazano to po urodzeniu porównując myszy KO i kontrole, gdzie zarówno liczba komórek, jak i grubość kory były zmniejszone u myszy KO. Stosując metodologię barwienia komórek do analizy histologicznej, badanie wykazało również krótsze odległości między sąsiednimi neuronami u myszy KO, co wskazuje na nieprawidłowości w wyrównaniu komórek przy braku prawidłowej Aspm .
Inny znaczący wpływ zmutowanej Aspm obserwuje się w nieprawidłowościach linii zarodkowej w modelach mysich. Wykazano, że mutacje w Aspm zmniejszają płodność zarówno samic, jak i samców myszy, na co wskazuje zmniejszenie wskaźnika ciąż, a w konsekwencji liczby potomstwa, a także zmniejszenie wielkości jajników samic, a także liczby plemników samców i wielkości jąder . Skupienie się na ciężkich mutacjach germinalnych (w przeciwieństwie do łagodnej małogłowie) w tych mysich modelach rodzi pytanie, czy selekcja ludzkiej ASPM może być bardziej istotnie powiązana z rozmnażaniem niż z wielkością mózgu. Oprócz modeli mysich, badanie z użyciem fretek ujawnia więcej na temat ASPM i jego roli w określaniu rozmiaru i grubości kory. Naukowcy biorący udział w tym badaniu wybrali fretki zamiast modeli mysich ze względu na niezgodności między efektami Aspm u myszy a efektami ASPM u ludzi - ludzie z małogłowiem z powodu tej mutacji genu mają tendencję do znacznie zmniejszonych rozmiarów mózgu (zmniejszenie o około 50%), podczas gdy analogiczna mutacja u myszy powoduje jedynie łagodne zmniejszenie wielkości mózgu. Fretki wykazują również więcej podobieństw do ludzi pod względem struktury mózgu; Mózgi fretek mają gyrification w dużych ilościach, podobnie jak ludzie, różniąc się od stosunkowo gładkich mózgów myszy. W rezultacie u myszy powierzchnia korowa jest mniejsza niż u fretek i ludzi. W tym badaniu z 2018 r. naukowcy skupili się na eksonie 15 Aspm , w którym mutacja u ludzi jest powiązana z ciężkimi przypadkami małogłowie. Wraz z utratą funkcji Aspm , fretki z mutacjami Aspm odnotowały 40% spadek ogólnej wielkości mózgu w połączeniu z brakiem zmniejszenia wielkości ciała, podobnie jak w przypadku utraty ASPM u ludzi. W badaniu przyjrzano się również szlakom neurorozwojowym i mechanizmom prowadzącym do neurogenezy u fretek KO w porównaniu z kontrolami WT, w szczególności badając trzy różne typy neuronowych komórek progenitorowych ( NPC ), z których wszystkie wyrażają marker mitotyczny Ki-67 i podlegają promieniowej migracji glejowej do płytki korowej. Odkryli, że NPC zewnętrznej strefy podkomorowej ( OSVZ ) były w dużej mierze przemieszczone, szczególnie w kierunku czołowym i grzbietowym, co odzwierciedla efekty obserwowane w redukcji objętości korowej spowodowanej ASPM KO.
Badania na ludziach
Ludzka mikrocefalia pierwotna (MCPH) jest odrębnym podtypem, który jest dziedziczony genetycznie jako cecha autosomalna recesywna . MCPH charakteryzuje się mniejszą korą mózgową związaną z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem umysłowym i brakiem innych deficytów neurologicznych. Ponadto MCPH wiąże się z brakiem przyczyn środowiskowych, takich jak infekcje wewnątrzmaciczne, narażenie na promieniowanie lub leki prenatalne, fenyloketonurię matczyną i zamartwicę porodową. MCPH ma częstość występowania od 1/30 000 do 1/250,000 w populacjach zachodnich. Do tej pory u ludzi odkryto mutacje w sześciu loci i czterech genach związanych z małogłowiem. ASPM , jeden z tych genów, znajduje się w locus MCPH5. Najczęstszą przyczyną MCPH u ludzi jest homozygotyczna mutacja genetyczna ASPM genu , ortologiczny z Drosophila nieprawidłowy gen wrzeciona ( asp ). U ludzi gen ASPM może odgrywać silną rolę we wzroście kory mózgowej . Łącznie odkryto 22 mutacje w genie ASPM u osób z Pakistanu, Turcji, Jemenu, Arabii Saudyjskiej, Jordanii i Holandii.
Badanie przeprowadzone w Karnatace w południowych Indiach przez Kumara et al. przeanalizowali genetykę MCPH z powodu mutacji w genie ASPM . Badanie objęło dziewięć rodzin z krewnymi z wielu pokoleń. Kumar i in. Wykonano analizę chromosomów z pasmem G o wysokiej rozdzielczości i analizę haplotypów osób i rodzin osób dotkniętych MCPH. Kumar i in. odkryli, że rodziny południowoindyjskie dotknięte mutacjami w locus MCPH5 nie mają wspólnego haplotypu choroby; w ten sposób autorzy zaproponowali, że za MCPH odpowiadają różne mutacje w genie ASPM .
Podobne badanie genetyczne MCPH w rodzinach pakistańskich zostało przeprowadzone przez Gul et al. w celu oceny związku między mutacjami genu ASPM a małogłowiem. Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board Quaid-I-Azam University w Islamabadzie w Pakistanie i obejmowało ekstrakcję DNA i techniki PCR w celu genetycznego zmapowania genu ASPM . Genotypowanie przy użyciu regionów mikrosatelitarnych w genie ujawniło, że mutacje w locus MCPH5 były najczęstszą przyczyną MCPH. Genotypowanie dalej powiązało mutacje w locus MCPH2, locus MCPH4 i locus MCPH6 z małogłowiem. Analiza sekwencji ASPM u ludzi ujawniła cztery nowe mutacje; te cztery typy mutacji to insercja czterech nukleotydów (9118insCATT), mutacja nonsensowna (L3080X), delecja siedmiu nukleotydów (1260delTCAAGTC) i mutacja zmiany sensu (Q3180P). Gul i in. odkryli, że rodzice, którzy byli heterozygotycznymi nosicielami ASPM, mieli normalne obwody mózgu i normalny poziom inteligencji. Naukowcy nie byli w stanie zidentyfikować mutacji w locus MCPH5 w dziewięciu rodzinach, których członkowie byli dotknięci MCPH. Stwierdzili oni, że mutacje mogą być zlokalizowane w sekwencji regulatorowych z ASPM , lub że gen inny niż ASPM znajduje się w tym samym regionie może być zmutowany.
Rodzaje mutacji powodujących MCPH u ludzi zostały rozszerzone w badaniu przeprowadzonym przez Pichon et al. na osobie z małogłowiem pierwotnym, ponieważ badanie wykazało punkt przerwania translokacji w genie ASPM . Pichon i in. otrzymano klony BAC z Bam HI fragmentów trawienia „RP11-32D17” wkładki i stosowane fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), w celu znakowania klonów fluoresceiny-12-dUTP. W celu dokładnego ustalenia punktu przerwania translokacji Bam HI Fragmenty trawienia „RP11-32D17” analizowano. Punkt przerwania translokacji znajdował się w obrębie intronu 17 genu ASPM . W wyniku translokacji uzyskano skrócone białko ASPM, które najprawdopodobniej jest niefunkcjonującym białkiem obserwowanym również w przypadku mutacji skróconego punktu zgłaszanych u pacjentów z MCPH.
Ewolucja
Nowy allel (wersja) ASPM pojawił się gdzieś w ciągu ostatnich 14100 lat, ze średnim szacunkiem 5800 lat temu. Nowy allel ma częstość około 50% w populacjach Bliskiego Wschodu i Europy, rzadziej występuje w Azji Wschodniej i ma niską częstość wśród populacji Afryki Subsaharyjskiej. Występuje również w niezwykle wysokim odsetku wśród mieszkańców Papui Nowej Gwinei , z częstością 59,4%.
Średni szacowany wiek allelu ASPM sprzed 5800 lat z grubsza koreluje z rozwojem języka pisanego, rozprzestrzenianiem się rolnictwa i rozwojem miast. Obecnie istnieją dwa allele tego genu: starszy (przed 5800 laty) i nowszy (po 5800 lat temu). Około 10% ludzi ma dwie kopie nowego allelu ASPM, a około 50% ma dwie kopie starego allelu. Pozostałe 40% ludzi ma po jednej kopii każdego z nich. Spośród tych z instancją nowego allelu 50% z nich to identyczna kopia. Allel wpływa na genotyp na dużym (62 kpz) regionie, tak zwanym selektywnym przemiataniem, które sygnalizuje szybkie rozprzestrzenianie się mutacji (takiej jak nowa ASPM) w populacji; wskazuje to, że mutacja jest w jakiś sposób korzystna dla osobnika.
Testowanie IQ osób z nowym allelem ASPM i bez niego nie wykazało różnic w średnim IQ, nie dostarczając żadnych dowodów na poparcie poglądu, że gen zwiększa inteligencję. Jednak analiza statystyczna wykazała, że starsze formy genu występują częściej w populacjach posługujących się językami tonalnymi, takimi jak chiński lub wieloma językami Afryki Subsaharyjskiej .
Wydaje się, że inne geny związane z rozwojem mózgu znalazły się pod presją selekcyjną w różnych populacjach. DAB1 genów zaangażowanych w organizowaniu warstwy komórek w korze mózgowej wykazuje oznaki selektywnego cyklu, w Chinach . SV2B genu, który koduje białko pęcherzyków synaptycznych, również wykazuje oznaki selektywnego cyklu, w Afro-Amerykanów .
Zobacz też
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący pierwotnej autosomalnej recesywnej małogłowie
- Lokalizacja ludzkiego genomu ASPM i strona szczegółów genu ASPM w przeglądarce genomu UCSC .