Inhibitor C1 - C1-inhibitor
Inhibitor C1 ( inhibitor C1-inh , C1-esterazy ) jest inhibitorem proteazy należącym do nadrodziny serpin . Jego główną funkcją jest hamowanie układu dopełniacza, zapobiegające spontanicznej aktywacji, ale także jako główny regulator układu kontaktowego. Inhibitor C1 to białko ostrej fazy, które krąży we krwi na poziomie około 0,25 g / L . Poziomy wzrastają ~2-krotnie podczas stanu zapalnego. Inhibitor C1 nieodwracalnie wiąże się i inaktywuje proteazy C1r i C1s w kompleksie C1 klasycznego szlaku dopełniacza. Proteazy MASP-1 i MASP-2 w kompleksach MBL szlaku lektynowego są również inaktywowane. W ten sposób inhibitor C1 zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu późniejszych składników dopełniacza C4 i C2 przez C1 i MBL. Chociaż nazwany tak od jego aktywności hamującej dopełniacz, inhibitor C1 hamuje również proteazy szlaków fibrynolitycznych, krzepnięcia i kinin. Należy zauważyć, że inhibitor C1 jest najważniejszym fizjologicznym inhibitorem kalikreiny osoczowej , fXIa i fXIIa.
Proteomika
Inhibitor C1 jest największym członkiem nadrodziny białek serpin . Można zauważyć, że w przeciwieństwie do większości członków rodziny, inhibitor C1 ma strukturę dwudomenową . C-końcową domeną serpina jest podobny do innych serpin, która to część C1-inhibitora, który zapewnia działanie hamujące. N-końcowej domeny (również czasami określane jako ogon N-końcowa ) nie jest istotna dla C1 inhibitora proteaz zatrzymywania. Ta domena nie ma podobieństwa do innych białek. Inhibitor C1 jest silnie glikozylowany i zawiera zarówno N-, jak i O-glikany. Domena N-końcowa jest szczególnie silnie glikozylowana.
Genetyka
Ludzki gen inhibitora C1 ( SERPING1 ) znajduje się na jedenastym chromosomie (11q11-q13.1).
Rola w chorobie
Niedobór tego białka jest związany z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym („dziedziczny obrzęk naczynioruchowy”) lub obrzękiem spowodowanym wyciekiem płynu z naczyń krwionośnych do tkanki łącznej. Niedobór inhibitora C1 umożliwia aktywację kalikreiny osocza, co prowadzi do wytwarzania wazoaktywnego peptydu bradykininy . Również rozszczepienie C4 i C2 pozostaje niekontrolowane, co powoduje automatyczną aktywację układu dopełniacza. W swojej najczęstszej postaci objawia się wyraźnym obrzękiem twarzy, ust i/lub dróg oddechowych, który występuje samoistnie lub przy minimalnych wyzwalaczach (takich jak łagodny uraz), ale taki obrzęk może wystąpić w dowolnej części ciała. W 85% przypadków poziom inhibitora C1 jest niski, podczas gdy w 15% białko krąży w normalnych ilościach, ale jest dysfunkcyjne. Oprócz epizodów obrzęku twarzy i/lub bólu brzucha predysponuje również do chorób autoimmunologicznych , przede wszystkim tocznia rumieniowatego , ze względu na jego zużywający wpływ na czynniki 3 i 4 dopełniacza. Mutacje w genie kodującym inhibitor C1, SERPING1 , może również odgrywać rolę w rozwoju zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem .
Pomimo niekontrolowanej autoaktywacji, ważne jest, aby pamiętać, że poziomy kluczowych składników dopełniacza są niskie podczas ostrego ataku, ponieważ są one zużywane – w rzeczywistości niski poziom C4 jest kluczowym testem diagnostycznym dla dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Sytuacja ta jest analogiczna do niskiego poziomu czynników krzepnięcia występujących w rozsianym wykrzepianiu wewnątrznaczyniowym (DIC).
Zastosowanie medyczne
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Cinryze, Ruconest, Berinert, inni |
| Inne nazwy | RVG-19303 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dane licencyjne | |
| Drogi administracji |
Dożylny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| DrugBank | |
| UNII | |
Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy
Inhibitor C1 pochodzący z krwi jest skuteczny, ale niesie ze sobą ryzyko związane ze stosowaniem jakiegokolwiek produktu z ludzkiej krwi. Cinryze , farmaceutyczny inhibitor C1, został dopuszczony do stosowania w HAE w 2008 roku. Jest to wysoce oczyszczony, pasteryzowany i nanofiltrowany inhibitor esterazy C1 pochodzący z osocza; został zatwierdzony do rutynowej profilaktyki napadów obrzęku naczynioruchowego u młodzieży i dorosłych pacjentów z HAE.
Rekombinowany inhibitor C1 uzyskany z mleka transgenicznych królików, konestat alfa (nazwa handlowa Ruconest), został zatwierdzony do leczenia ostrych ataków HAE u dorosłych.
Podczas gdy terapia inhibitorem C1 jest stosowana ostro od ponad 35 lat w Europie u pacjentów z niedoborem inhibitora C1, pojawiły się nowe metody leczenia ostrych ataków: inhibitor kalikreiny osocza i antagonista receptora bradykininy ikatybant .
Wprowadzono również inne produkty, w tym produkty pochodzące z plazmy, takie jak Berinert i Haegarda.
W przypadku innych warunków
Aktywacja kaskady dopełniacza może spowodować uszkodzenie komórek, dlatego hamowanie kaskady dopełniacza może działać jako lek w pewnych warunkach. Na przykład, gdy ktoś ma zawał serca , brak tlenu w komórkach serca powoduje martwicę w komórkach serca: umierające komórki serca rozlewają swoją zawartość do środowiska zewnątrzkomórkowego, co uruchamia kaskadę dopełniacza. Aktywacja kaskady dopełniacza przyciąga fagocyty, z których wycieka nadtlenek i inne odczynniki, co może zwiększać uszkodzenia przeżywających komórek serca. Hamowanie kaskady dopełniacza może zmniejszyć to uszkodzenie.
Synteza
Inhibitor C1 znajduje się w ludzkiej krwi; można go zatem wyizolować z krwi od dawców . Ryzyko przeniesienia chorób zakaźnych (wirusów, prionów itp.) oraz względny koszt izolacji uniemożliwiły powszechne stosowanie. Możliwe jest również wytworzenie go techniką rekombinacji , ale Escherichia coli (najczęściej używany organizm do tego celu) nie ma eukariotycznej zdolności do glikozylacji białek; ponieważ inhibitor C1 jest szczególnie silnie glikozylowany, ta sialowana rekombinowana forma miałaby krótki okres krążeniowy (węglowodany nie mają znaczenia dla funkcji inhibitora). Dlatego inhibitor C1 wytworzono również w postaci glikozylowanej przy użyciu transgenicznych królików. Ta forma rekombinowanego inhibitora C1 otrzymała również status leku sierocego w przypadku opóźnionej funkcji przeszczepu po przeszczepie narządu oraz w zespole przeciekania włośniczek.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Lappin D, Whaley K (lipiec 1989). „Regulacja syntezy inhibitora C1 przez interferony i inne środki”. Behring Institute Mitteilungen (84): 180-92. PMID 2478116 .
- Stein PE, Carrell RW (luty 1995). „Co dysfunkcyjne serpiny mówią nam o mobilności molekularnej i chorobie?”. Biologia strukturalna przyrody . 2 (2): 96–113. doi : 10.1038/nsb0295-96 . PMID 7749926 . S2CID 21223825 .
- Davis AE, Bissler JJ, Cicardi M (grudzień 1993). „Mutacje w genie inhibitora C1, które powodują dziedziczny obrzęk naczynioruchowy”. Behring Institute Mitteilungen (93): 313-20. PMID 8172583 .
- Davis AE (styczeń 2005). „Patofizjologia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego”. Immunologia Kliniczna . 114 (1): 3-9. doi : 10.1016/j.clim.2004.05.007 . PMID 15596403 .
- Siddique Z, McPhaden AR, McCluskey D, Whaley K (1992). „Delecja pojedynczej zasady z genu inhibitora C1 powoduje dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu I”. Dziedziczność ludzka . 42 (4): 231–4. doi : 10.1159/000154075 . PMID 1339401 .
- Davis AE, Aulak K, Parad RB, Stecklein HP, Eldering E, Hack CE, Kramer J, Strunk RC, Bissler J, Rosen FS (sierpień 1992). „Mutaty regionu zawiasowego inhibitora C1 powodują dysfunkcję przez różne mechanizmy”. Genetyka przyrody . 1 (5): 354–8. doi : 10.1038/ng0892-354 . PMID 1363816 . S2CID 29076504 .
- Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (kwiecień 1992). „Dysfunkcyjne białko inhibitora C1 z nową mutacją centrum reaktywnego (Arg-444-->Leu)” . Listy FEBS . 301 (1): 34-6. doi : 10.1016/0014-5793(92)80204-T . PMID 1451784 . S2CID 28082291 .
- Lappin DF, Guc D, Hill A, McShane T, Whaley K (styczeń 1992). „Wpływ interferonu-gamma na ekspresję genu dopełniacza w różnych typach komórek” . Czasopismo Biochemiczne . 281 (Pt 2): 437-42. doi : 10.1042/bj2810437 . PMC 1130704 . PMID 1531292 .
- Siddique Z, McPhaden AR, Lappin DF, Whaley K (grudzień 1991). „Mutacja miejsca splicingu RNA w genie inhibitora C1 powoduje dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu I”. Genetyka człowieka . 88 (2): 231–2. doi : 10.1007/bf00206079 . PMID 1684567 . S2CID 20492891 .
- Frangi D, Cicardi M, Sica A, Colotta F, Agostoni A, Davis AE (wrzesień 1991). „Bezsensowne mutacje wpływają na poziom informacyjnego RNA inhibitora C1 u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym typu I” . Journal of Clinical Investigation . 88 (3): 755-9. doi : 10.1172/JCI115373 . PMC 295456 . PMID 1885769 .
- Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (kwiecień 1991). „Kompletna sekwencja nukleotydowa genu ludzkiego inhibitora C1 o niezwykle dużej gęstości elementów Alu”. European Journal of Biochemistry . 197 (2): 301-8. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb15911.x . PMID 2026152 .
- Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (wrzesień 1990). „Dysfunkcjonalny inhibitor C1 Ta: delecja Lys-251 skutkuje nabyciem miejsca N-glikozylacji” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 87 (17): 6786–90. Kod Bib : 1990PNAS...87.6786P . doi : 10.1073/pnas.87.17.6786 . PMC 54622 . PMID 2118657 .
- Stoppa-Lyonnet D, Carter PE, Meo T, Tosi M (luty 1990). „Grupy wewnątrzgenowych powtórzeń Alu predysponują locus ludzkiego inhibitora C1 do szkodliwych przegrupowań” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 87 (4): 1551-5. Kod Bibcode : 1990PNAS...87.1551S . doi : 10.1073/pnas.87.4.1551 . PMC 53513 . PMID 2154751 .
- Levy NJ, Ramesh N, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (styczeń 1990). „Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu II, który może wynikać ze zmiany pojedynczego nukleotydu w kodonie dla alaniny-436 w genie inhibitora C1” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 87 (1): 265-8. Kod Bibcode : 1990PNAS...87..265L . doi : 10.1073/pnas.87.1.265 . PMC 53243 . PMID 2296585 .
- Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (kwiecień 1990). „Regionalne przypisanie ludzkiego genu inhibitora C1 do 11q11-q13.1”. Genetyka człowieka . 84 (5): 477–9. doi : 10.1007/BF00195824 . PMID 2323781 . S2CID 21989261 .
- Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA (czerwiec 1990). „Identyfikacja nowej mutacji reszty P1 (444Arg----Ser) w dysfunkcjonalnym białku inhibitorowym C1 zawartym w osoczu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego typu II” . Listy FEBS . 266 (1–2): 13–6. doi : 10.1016/0014-5793(90)81494-9 . PMID 2365061 . S2CID 35981265 .
- Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, Donaldson VH, Bock SC (luty 1989). „Mutacje CpG w miejscu reaktywnym ludzkiego inhibitora C1” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 264 (6): 3066–71. doi : 10.1016/S0021-9258(18)94031-7 . PMID 2563376 .
- Ariga T, Igarashi T, Ramesh N, Parad R, Cicardi M, Davis AE (czerwiec 1989). „Niedobór inhibitora C1 typu I z małym informacyjnym RNA wynikającym z delecji jednego eksonu” . Journal of Clinical Investigation . 83 (6): 1888-93. doi : 10.1172/JCI114095 . PMC 303909 . PMID 2723063 .
- Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, Colomb M, Meo T (1986). „Klonowanie molekularne ludzkiego inhibitora C1: homologie sekwencji z alfa 1-antytrypsyną i innymi członkami nadrodziny serpin”. Gen . 42 (3): 265–72. doi : 10.1016/0378-1119(86)90230-1 . PMID 3089875 .
Zewnętrzne linki
- Lokalizacja ludzkiego genomu SERPING1 i strona szczegółów genu SERPING1 w przeglądarce genomu UCSC .
- "SERPING1" . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Merops bazy danych online peptydaz i ich inhibitorów: I04.024
- B02AB03 ( KTO )
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P05155 (inhibitor proteazy C1) w PDBe-KB .