Cynaryzyna - Cinnarizine
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Stugeron, Stunarone, Cinarin |
| AHFS / Drugs.com | Międzynarodowe nazwy leków |
| Drogi administracji |
Doustny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania eliminacji | 3-4 godz |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.005.514 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 26 H 28 N 2 |
| Masa cząsteczkowa | 368,524 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Cynaryzyna jest lekiem przeciwhistaminowym i blokerem kanałów wapniowych z grupy difenylometylopiperazyny . Jest przepisywany na nudności i wymioty spowodowane chorobą lokomocyjną lub innymi źródłami, takimi jak chemioterapia , zawroty głowy lub choroba Meniere'a .
Cynaryzyna została po raz pierwszy zsyntetyzowana jako R1575 przez firmę Janssen Pharmaceutica w 1955 roku. Niezastrzeżona nazwa pochodzi od podstawnika cynamylowego na jednym z atomów azotu, w połączeniu z końcówką rodzajową „-ryzyna” oznaczającą „leki przeciwhistaminowe/mózgowe (lub obwodowe) rozszerzające naczynia krwionośne”. Nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Jest również wymieniany jako jeden z najczęściej stosowanych leków na chorobę morską w brytyjskiej marynarce wojennej .
Zastosowania medyczne
Cynaryzyna jest stosowana głównie w leczeniu nudności i wymiotów związanych z chorobą lokomocyjną , zawrotami głowy , chorobą Meniere'a lub zespołem Cogana .
W rzeczywistości jest to jeden z nielicznych leków, który wykazał korzystne działanie w przewlekłym leczeniu zawrotów głowy i szumów usznych związanych z chorobą Meniere'a. Jednak ze względu na zwiększony poziom senności spowodowany przez lek, ma on na ogół ograniczone zastosowanie u pilotów i załóg lotniczych, którzy muszą być niezawodnie czujni. W badaniu klinicznym (n=181) leczenie cynaryzyną zmniejszyło występowanie umiarkowanych zawrotów głowy o 65,8% i skrajnych o 89,8%.
Działa on przez zakłócanie przekazywania sygnału pomiędzy przedsionkowego urządzenia do ucha wewnętrznego i wymioty środku podwzgórza poprzez ograniczenie aktywności przedsionkowego komórek włosowych, które wysyłają sygnały o ruchu. Rozbieżność w przetwarzaniu sygnałów między receptorami ruchu ucha wewnętrznego a zmysłami wzroku zostaje zniesiona, dzięki czemu zmniejsza się dezorientacja mózgu, czy dana osoba się porusza, czy stoi. Wymioty w chorobie lokomocyjnej mogą być fizjologicznym mechanizmem kompensacyjnym mózgu, który powstrzymuje jednostkę przed poruszaniem się, aby mogła dostosować się do percepcji sygnału, ale prawdziwy ewolucyjny powód tej choroby jest obecnie nieznany.
Kiedy przepisywana na problemy z równowagą i zawroty głowy, cynaryzyna jest zwykle przyjmowana dwa lub trzy razy dziennie, w zależności od ilości każdej dawki, a gdy jest stosowana w leczeniu choroby lokomocyjnej, pigułka jest przyjmowana co najmniej dwie godziny przed podróżą, a następnie ponownie co cztery godziny podczas podróży . Jednak niedawne badanie z 2012 r. porównujące wpływ cynaryzyny z transdermalną skopolaminą w leczeniu choroby morskiej wykazało, że skopolamina jest znacznie bardziej skuteczna i ma mniej niepożądanych skutków ubocznych niż cynaryzyna. Doprowadziło to do wniosku, że transdermalna skopolamina jest prawdopodobnie lepszą opcją w leczeniu choroby lokomocyjnej u członków załogi marynarki wojennej i innych podróżników morskich.
Oprócz leczenia przeciw zawrotom głowy, cynaryzyna może być również postrzegana jako lek nootropowy ze względu na jej zdolności wazorelaksacyjne (z powodu blokady kanału wapniowego), które zachodzą głównie w mózgu i fakt, że jest również stosowana jako środek uspokajający błędnik. Cynaryzyna hamuje przepływ wapnia do czerwonych krwinek, co zwiększa elastyczność ściany komórkowej, zwiększając w ten sposób ich elastyczność i zmniejszając lepkość krwi. Umożliwia to wydajniejsze i efektywniejsze przemieszczanie się krwi przez zwężone naczynia w celu dostarczenia tlenu do uszkodzonej tkanki. Jest również skutecznie łączony z innymi nootropami, przede wszystkim piracetamem ; w takiej kombinacji każdy lek wzmacnia drugi w zwiększaniu zaopatrzenia mózgu w tlen. W badaniu na zwierzętach porównującym skuteczność cynaryzyny i flunaryzyny (pochodna cynaryzyny, która jest 2,5-15 razy silniejsza w leczeniu przejściowego globalnego niedokrwienia mózgu , stwierdzono, że cynaryzyna pomogła poprawić nieprawidłowości czynnościowe niedokrwienia, ale nie pomogła w uszkodzeniu Z drugiej strony, flunaryzyna zapewniała lepszą ochronę neuronów, ale była mniej skuteczna w leczeniu późniejszych zmian behawioralnych.
Dodatkowo, cynaryzyna może być stosowana u płetwonurków bez zwiększonego ryzyka zatrucia tlenowego ośrodkowego układu nerwowego, co może skutkować napadami padaczkowymi i stanowi wysokie ryzyko przy nurkowaniu z tlenem w obiegu zamkniętym. Odnosi się to również do nurków, którzy potencjalnie mogą być zmuszeni do poddania hipobarycznej terapii dekompresyjnej, która wykorzystuje wysokie ciśnienie tlenu i mogą również być dotknięci ryzykiem zatrucia OUN wywołanego cynaryzyną. Jednak cynaryzyna nie zwiększa ryzyka toksyczności, a nawet dowody wydają się sugerować, że cynaryzyna może być korzystna w opóźnianiu toksyczności O2 w ośrodkowym układzie nerwowym. Istnieją również dowody na to, że cynaryzyna może być stosowana jako skuteczny lek przeciwastmatyczny przy regularnym przyjmowaniu.
Stwierdzono również, że cynaryzyna jest wartościowym lekiem drugiego rzutu w idiopatycznym pokrzywkowym zapaleniu naczyń .
Skutki uboczne
Efekty uboczne występujące podczas przyjmowania cynaryzyny wahają się od łagodnych do dość ciężkich. Możliwe działania niepożądane obejmują senność, pocenie się, suchość w ustach, ból głowy, problemy skórne, letarg, podrażnienie przewodu pokarmowego, reakcje nadwrażliwości, a także problemy z poruszaniem się/sztywność mięśni i drżenie. Ponieważ cynaryzyna może powodować senność i niewyraźne widzenie, ważne jest, aby użytkownicy upewnili się, że ich reakcje są normalne przed prowadzeniem pojazdu, obsługą maszyn lub wykonywaniem innych prac, które mogą być niebezpieczne, jeśli nie są w pełni czujni lub nie są w stanie dobrze widzieć.
Wiadomo również, że cynaryzyna powoduje ostry i przewlekły parkinsonizm ze względu na jej powinowactwo do receptorów D2, co silnie przemawia za jej faktyczną użytecznością w poprawie neurozdrowia. Antagonistyczne działanie cynaryzyny na receptory dopaminergiczne D2 w prążkowiu prowadzi do objawów depresji, drżenia, sztywności mięśni, późnej dyskinezy i akatyzji, które są scharakteryzowane jako choroba Parkinsona wywołana przez leki i są drugą najczęstszą przyczyną choroby Parkinsona. Dowody wskazują, że jest to jeden z metabolitów cynaryzyny, C-2, który odgrywa aktywną rolę w rozwoju polekowej choroby Parkinsona. Warto również zauważyć, że około 17 na 100 nowych przypadków choroby Parkinsona jest związanych z podawaniem cynaryzyny lub flunaryzyny, co sprawia, że cynaryzyna i choroba Parkinsona wywołana lekami jest poważnym problemem. Szczególnie zagrożone są osoby w podeszłym wieku, w szczególności kobiety, oraz pacjenci, którzy przyjmują lek przez dłuższy czas. Istnieją również dowody sugerujące, że pacjenci z rodzinną historią choroby Parkinsona lub genetyczną predyspozycją do choroby są bardziej narażeni na rozwój polekowej postaci tej choroby w wyniku leczenia cynaryzyną .
Oprócz antagonizowania receptorów D2 wykazano również, że leczenie cynaryzyną prowadzi do zmniejszenia presynaptycznej dopaminy i serotoniny, jak również do zmian w pęcherzykowym transporcie dopaminy. Terland i in. wykazali, że przewlekłe leczenie cynaryzyną zwiększa stężenia leku na tyle wysokie, że zakłócają one elektrochemiczny gradient protonów niezbędny do pakowania dopaminy w pęcherzyki. Cynaryzyna, pKa = 7,4, działa jak protonofor , który zapobiega zależnemu od MgATP wytwarzaniu gradientu elektrochemicznego kluczowego dla transportu i magazynowania dopaminy w pęcherzykach, a tym samym obniża poziom dopaminy w neuronach jąder podstawnych i prowadzi do rozwoju choroby Parkinsona. objawy.
Ponadto zgłoszono kilka przypadków przedawkowania cynaryzyny u dzieci i dorosłych, z objawami takimi jak senność , śpiączka, wymioty, hipotonia , otępienie i drgawki. Powikłania poznawcze prawdopodobnie wynikają z antyhistaminowego działania cynaryzyny, podczas gdy działanie motoryczne jest produktem właściwości antydopaminergicznych. W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać przewieziony i obserwowany w szpitalu pod kątem potencjalnych powikłań neurologicznych.
Farmakokinetyka
Cynaryzyna jest najczęściej przyjmowana doustnie, w postaci tabletek, z częstotliwością i ilością dawek różniącą się w zależności od powodu przyjmowania leku. Po spożyciu substancja wchłania się dość szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1–3 godzin po podaniu. Cmax , maksymalny poziom leku w badanym obszarze (zwykle w osoczu krwi), został zmierzony jako 275 +/- 36 ng/ml, gdzie tmax, czas, przez który lek jest obecny w maksymalnej ilości w krwi, wynosiła 3,0 +/-0,5 godziny. AUC ∞ ( pole pod krzywą ekstrapolowane do nieskończoności), które można wykorzystać do oszacowania biodostępności , wynosiło 4437 +/- 948 (ng.h/ml). Eliminacja półtrwania waha się od 3,4-60 godzin, w zależności od wieku. Jednak stwierdzono, że średni końcowy okres półtrwania u młodych ochotników, którym podawano 75 mg cynaryzyny, wynosił 23,6 +/- 3,2 godziny.
W badaniu, w którym zdrowym ochotnikom podawano 75 mg dawki cynaryzyny dwa razy dziennie przez dwanaście dni, zaobserwowano, że cynaryzyna nagromadziła się w organizmie ze współczynnikiem akumulacji w stanie stacjonarnym wynoszącym 2,79 +/- 0,23. Jednakże, AUC T w tym czasie (T = 12 dni) nie różniła się istotnie od AUC∞, co wyznaczono przez podanie pojedynczej dawki. Jako bardzo słabo zasadowy, a także lipofilowy związek o niskiej rozpuszczalności w wodzie, cynaryzyna jest zdolna do przekraczania bariery krew-mózg przez prostą dyfuzję. To właśnie dzięki tej właściwości może wywierać wpływ na mózgowy przepływ krwi w mózgu.
Biodostępność cynaryzyny podawanej doustnie jest zwykle niska i zmienna ze względu na dużą częstość degradacji. Stwierdzono jednak, że przy podawaniu dożylnym w emulsji lipidowej uzyskano lepszą farmakokinetykę i dystrybucję tkankową. Podawanie emulsji lipidowej miało wyższe AUC i niższy klirens niż postać roztworu, co oznaczało zwiększoną biodostępność cynaryzyny, umożliwiającą lepszy efekt terapeutyczny. Farmakokinetyka cynaryzyny podawanej dożylnie w osoczu jest zgodna z modelem trójkompartmentowym, najpierw z szybką fazą dystrybucji, następnie wolniejszą fazą dystrybucji, a na końcu bardzo powolną eliminacją. Vss (pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym) dla podawania emulsji tłuszczowych była 2 razy niższa (6,871 ± 1,432 l/kg) niż w przypadku cynaryzyny podawanej w roztworze (14,018 ± 5,598 l/kg) i stwierdzono, że istotnie mniej cynaryzyny zostało pobrane do płuc i mózgu w stanie emulsji lipidowej. Jest to istotne, ponieważ zmniejszyłoby prawdopodobieństwo wystąpienia toksycznych skutków ubocznych w ośrodkowym układzie nerwowym .
Farmakodynamika
Cynaryzyna jest klasyfikowana jako selektywny antagonista kanałów wapniowych typu T sterowanych napięciem, ponieważ jej wiązanie blokuje kanały i utrzymuje je w obojętności. Ma wartość Ki (stała hamowania) 22nM. Wiadomo również, że ma działanie antyhistaminowe , antyserotoninergiczne i antydopaminergiczne , wiążąc się z receptorami histaminowymi H1 i receptorami dopaminergicznymi (D2). IC50 (połowa maksymalnego stężenia hamującego) cynaryzyny dla hamowania skurczu mięśni gładkich wynosi 60 mM i wykazano, że lek ten preferencyjnie wiąże się z docelowymi kanałami wapniowymi, gdy są one w konformacji otwartej, w przeciwieństwie do konformacji zamkniętej. W leczeniu nudności i choroby lokomocyjnej postawiono wcześniej hipotezę, że cynaryzyna wywiera swoje działanie poprzez hamowanie prądów wapniowych w kanałach bramkowanych napięciem w przedsionkowych komórkach rzęsatych typu II w obrębie ucha wewnętrznego. Jednak nowsze dowody potwierdzają tezę, że cynaryzyna nie zmniejsza zawrotów głowy przedsionkowo-komorowych przy farmakologicznie istotnych poziomach (0,3 µM-0,5 µM) poprzez blokowanie kanałów wapniowych, ale raczej poprzez hamowanie prądów potasu (K + ), które są aktywowane przez zwiększone ciśnienie hydrostatyczne na komórki rzęsate. Prawdą jest, że cynaryzyna znosi również prądy wapniowe w przedsionkowych komórkach rzęsatych; po prostu występuje to tylko przy wyższych stężeniach leku (3µM). Hamowanie tych prądów zmniejsza zawroty głowy i nudności wywołane ruchem poprzez tłumienie nadmiernej reaktywności przedsionkowych komórek rzęsatych, które wysyłają informacje o równowadze i ruchu do mózgu.
| Działanie cynaryzyny | Cel działania |
|---|---|
| Antagonista kanału jonów wapniowych | Kanały wapniowe typu T |
| Antyhistaminowe | Receptory H1 |
| Antyserotonergiczny | 5-HT 2 receptory |
| Antydopaminergiczny | Receptory D2 |
Eliminacja
Po podaniu cynaryzyna jest całkowicie metabolizowana w organizmie, a metabolity są wydalane w jednej trzeciej z moczem i w dwóch trzecich z odpadami stałymi.