Epigenetyka uzależnienia od kokainy - Epigenetics of cocaine addiction

Uzależnienie od kokainy to kompulsywne używanie kokainy pomimo niekorzystnych konsekwencji. Powstaje dzięki modyfikacji epigenetycznych (na przykład, przez HDAC , sirtuiny i G9A ) i regulacji transkrypcji (głównie przez ΔFosB jest AP-1, kompleks ) genów w jądrze półleżącym .

Mechanizmy transkrypcyjne i epigenetyczne

Rola inhibitorów HDAC w uzależnieniu od kokainy

Inhibitory deacetylazy histonowej ( inhibitory HDAC) zostały uznane za potencjalne leczenie osób uzależnionych od kokainy . HDAC to enzymy, które mogą deacetylować histony związane z genami. Może to aktywować geny do transkrypcji. Kilka eksperymentów wykazało, że hamowanie HDAC zaangażowanych w deacetylację histonu H3K9 zmniejsza zachowania związane z poszukiwaniem leku .

Wiadomo, że w mechanizmie uzależnienia kluczową rolę odgrywają regulacje epigenetyczne , takie jak metylacja H3K9 . Ostatnie badania wykazały, że podawanie inhibitorów HDAC może pomóc zmniejszyć głód kokainy u szczurów. Trichostatyna A (TsA) jest inhibitorem HDAC związanym ze zmniejszonymi zachowaniami związanymi z poszukiwaniem kokainy; hamuje HDAC klasy 1, 3, 4, 6 i 10. Ponieważ ten inhibitor HDAC ma tak znaczący wpływ na zachowania związane z poszukiwaniem kokainy, naukowcy spekulowali na temat ich zdolności do zmniejszenia ryzyka nawrotu u osoby uzależnionej od kokainy szczurzy system modelowy podczas rehabilitacji.

Po kilku testach, w których szczury wystawiono na działanie kokainy, a następnie inhibitor HDAC lub placebo, stwierdzono, że inhibitory HDAC miały znaczący wpływ na obniżenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. Sugeruje to również epigenetyczny mechanizm zaangażowany w regulację chromatyny HDAC. Dane mają kluczowe znaczenie dla udowodnienia hipotezy, że trichostatyna A może przemodelować strukturę chromatyny i zapobiegać zmianom behawioralnym po ekspozycji na kokainę. Testy wykazały również, że podawanie inhibitora HDAC może nie tylko zapobiegać uzależnieniu, ale także pomaga zmniejszyć ryzyko nawrotu u osób uzależnionych od kokainy w szczurzym systemie modelowym.

Rola HDAC5

Jak sugerują poprzednie odkrycia, przewlekłe używanie kokainy spowodowało zarówno zmiany w aktywności przebudowy chromatyny w HDAC, jak i zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków. Renthala i in. skupił się w szczególności na deacetylazie histonowej klasy II , HDAC5, ponieważ wiadomo było, że ma zależną od aktywności regulację w neuronach. W rzeczywistości odkryli, że HDAC5 był głównym regulatorem działań przewlekłego używania kokainy i przyczynił się do adaptacji behawioralnych dzięki aktywności deacetylazy. Przewlekłe wstrzyknięcia kokainy zwiększyły fosforylację HDAC5 w Ser259 w jądrze półleżącym (NAc) w ciągu 30 minut. Zapewnia to miejsca dokowania dla białek 14-3-3, które pośredniczą w eksporcie HDAC5 z jądra. Odkryli również, że CaMKII jest niezbędny do indukowanej depolaryzacją fosforylacji HDAC5 w tkance NAc, podkreślając jego rolę jako kinazy HDAC5. Eksperymenty ze zmutowanymi białkami i inhibitorami HDAC sugerują, że w działaniu HDAC5 pośredniczy jego domena katalitycznej deacetylazy histonowej. Szybka fosforylacja i eksport HDAC5 z jądra po zażyciu kokainy najprawdopodobniej prowadzi do zwiększonych „impulsów” acetylacji, ukierunkowanej aktywacji genów i adaptacji behawioralnych do długotrwałej ekspozycji na kokainę.

Drugi zestaw eksperymentów, które Renthal i in. wykonywana wykazały, że przewlekłe stosowanie kokainy wywołanej regulację w górę z NK ₁ receptora białka HDAC5 knockout mice, co jest związane z hiperacetylacji H3 w promotorze genu NK1R. Promotor genu NK1R został powiązany ze zwiększoną odpowiedzią na nagrodę kokainową, co oznacza, że ​​HDAC5 w normalnych genomach może zmniejszać nagrodę kokainową przy chronicznej ekspozycji na kokainę. Odkryli również kluczowe ścieżki, które były zaangażowane w plastyczność neuronalną i zachowanie nagrody, które obejmowały sygnalizację receptora DA, sygnalizację ATF2 / CREB , NF-κB , NFAT , białka przebudowy cytoszkieletu i kanały jonowe . Ich dane wskazywały na przebudowę chromatyny jako mechanizm, który napędza zmienioną aktywację genów i reakcje behawioralne na kokainę. Dysponując tymi informacjami, doszli do wniosku, że w normalnych (dzikich) genomach odpowiedź na przewlekłą kokainę obejmuje fosforylację HDAC5 i eksport deacetylazy z jądra w celu aktywacji dalszych genów docelowych. Pomiędzy ekspozycją a 24 godzinami po tym, HDAC5 powraca do jądra komórkowego, aby ograniczyć ekspresję tych genów regulowanych przez kokainę przez deacetylację histonów . Ich eksperymenty z myszami z nokautem HDAC5 dostarczyły dodatkowego wsparcia dla tej hipotezy. Ponieważ HDAC5 nie jest po to, aby ograniczać ekspresję genu, zaczyna się akumulować wraz z wielokrotnym narażeniem na kokainę, czego efektem końcowym jest zwiększona wrażliwość na nagrodę kokainową.

Zmiany w krytycznych modyfikacjach H3K9me3

Modyfikacje histonów, takie jak metylacja i acetylacja, mogą zmienić wzorce ekspresji genów poprzez aktywację lub dezaktywację regionu DNA do transkrypcji . W kilku badaniach wykazano, że pozycja H3K9 zmienia się pod wpływem przewlekłego używania kokainy.

Zachowania uzależniające obserwowane u osób długotrwale używających kokainy mogą być spowodowane zmianami w profilach ekspresji genów w mózgowych obwodach nagrody. Większość badań koncentrowała się na aktywnych regionach genów związanych z nagrodą, ale Maze et al. skupia się na tym, co dzieje się z regionami heterochromatycznymi . Labirynt i in. wykazali, że heterochromatyczne regiony w jądrze półleżącym (NAc), głównym obwodzie nagrody w mózgu, są znacząco zmienione w pozycji H3K9me3. Ostra ekspozycja na kokainę prowadzi do szybkiego wzrostu H3K9me3 w ciągu pół godziny i wraca do normalnego poziomu w ciągu 24 godzin. Przewlekła ekspozycja na kokainę prowadzi do wolniejszego wzrostu H3K9me3 w ciągu godziny (chociaż do tego czasu osiąga on ten sam poziom jak ostry) i 50% spadku od normalnego poziomu wyjściowego w ciągu 24 godzin. Zaproponowano, aby ta przewlekła ekspozycja zmniejszyła heterochromatynizację (destabilizację) w tym regionie mózgu u pacjentów, którym podawano powtarzaną ekspozycję na kokainę, co oznacza, że ​​ten znak epigenetyczny wpływa na długoterminowe zachowania uzależniające. Wykorzystali ChIP-seq, aby dostarczyć dowodów potwierdzających, że modyfikacja H3K9me3 jest zlokalizowana głównie w regionach międzygenowych . W tych obszarach genomu 17 regionów powtarzających się elementów ( SINE , LINE , LTR , itp.) wykazywało znaczące zmiany stanu H3K9me3 w mysich modelach przewlekłego narażenia na kokainę. Użyli ilościowego PCR, aby określić, że z tych istotnych elementów region LINE-1 wykazał znaczny wzrost poziomów ekspresji. LINE-1 jest retrotranspozonem , więc jego niewłaściwa ekspresja może aktywować transpozon do wstawienia się w ważne geny i destabilizacji DNA. Swoje odkrycia podsumowują sugerując, że insercje retrotranspozonów LINE-1 powodują niewłaściwą lub zaburzoną ekspresję genów, prowadzącą do zachowań uzależniających .

Rola G9a w zmianach w modyfikacji H3K9me2

Podobnie jak Maze i in., badania Covingtona i in. skupił się na modyfikacji histonów w jądrze półleżącym. Sugerują, że modyfikacja H3K9me2 w tym obszarze mózgu odgrywa rolę w szlaku stresu i depresji . Ich pomysł polegał na tym, że kokaina modyfikuje ten znak epigenetyczny i zwiększa podatność osoby uzależnionej na stres i depresję, co prowadzi do uzależniających efektów tych odczynników. Metylotransferazy , G9A , stwierdzono, że ma zmniejszoną ekspresję w jądrze półleżącym u osób uzależnionych od kokainy, powodując tym samym zmniejszone poziomy H3K9me2. Geny, które nie są wyciszone w wyniku acetylacji heterochromatyny, wykazują nieprawidłową ekspresję genów zaangażowanych w szlak sygnałowy BDNF - TrkB - CREB . Powoduje to zwiększoną fosforylację CREB w dół szlaku. CREB powoduje zwiększoną acetylację i rozregulowanie szlaków sygnałowych stresu i depresji.

Kokaina wywołuje zmiany epigenetyczne, które prowadzą do morfologii neuronów i zmian behawioralnych. Większość zmian ma związek z rozerwaniem heterochromatyny spowodowanym obniżonym poziomem metylacji histonów, czyli H3K9. W tym spadku pośredniczy represja G9a, N-metylotransferazy histonowo-lizynowej, która jest regulowana przez ΔFosB . ΔFosB to indukowany kokainą czynnik transkrypcyjny, który gromadzi się w jądrze półleżącym (NAc) i hamuje G9a. Gdy ΔFosB ulega nadekspresji, poziomy G9a są zmniejszone, a poziomy dimetylacji H3K9 są zmniejszone w NAc. Labirynt i in. był zainteresowany określeniem, w jaki sposób obniżone poziomy wpływają na zachowanie użytkowników kokainy. Przeprowadzono kilka badań na szczurach i stwierdzono, że nadekspresja G9a, a tym samym obecność dimetylacji H3K9, spowodowała zmniejszoną preferencję dla kokainy u szczurów. Następnie badacze przyjrzeli się objętości jądra szczurów narażonych na kokainę i odkryli, że obniżenie poziomu G9a zwiększyło ilość kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym, prowadząc do nasilenia zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy.

Tylko w jądrze półleżącym poziom G9a ma znaczenie dla uzależnienia od kokainy. Przeprowadzono badania, w których poziomy G9a i H3K9me2 uległy zmianie w innych obszarach mózgu, ale te inne lokalizacje nie miały wpływu na zachowanie szczurów w poszukiwaniu kokainy.

Badania ekspresji genów w szlaku mezolimbicznym

Wykazano również, że rola deacetylaz sirtuiny odgrywa rolę w pośredniczeniu w uzależnieniu od kokainy. Aby określić ich rolę, najpierw trzeba było przeanalizować dwa wspomniane wcześniej czynniki transkrypcyjne, ΔFosB i CREB. Wcześniej stwierdzono, że ΔFosB zwiększa zachowania użytkowników związane z poszukiwaniem kokainy. Dzieje się tak, ponieważ ΔFosB ma wyjątkowo stabilną strukturę, która pozwala mu utrzymywać się i gromadzić w organizmie. W przeciwieństwie do ΔFosB, CREB jest odpowiedzialny za zmniejszenie wrażliwości na kokainę, która powoduje negatywne objawy w okresie karencji. Każdy z tych czynników transkrypcyjnych zwiększa zachowania uzależnionych w poszukiwaniu kokainy. Po ustaleniu tego związku między czynnikami transkrypcyjnymi naukowcy byli ciekawi, czy inne geny również powodują zachowania uzależniające, i zbadali te, które były znaczącymi markerami uzależnienia od kokainy, z których jednym była rodzina genów sirtuiny . Sirtuiny to zależne od NAD deacetylazy histonowe klasy III . Sirtuiny nie tylko deacetylują histony, ale są również odpowiedzialne za deacetylację tubuliny , p53 i NFKB . W kilku badaniach zbadano rolę sirtuin w zachowaniach związanych z poszukiwaniem kokainy. W jednym zestawie eksperymentów stwierdzono, że znaczny wzrost ΔFosB w jądrze półleżącym doprowadził do wiązania ΔFosB z promotorem SIRT2 . To zwiększone wiązanie spowodowało acetylację H3, która jest związana ze wzrostem mRNA Sir2. Stwierdzono również, że acetylacja H3 wywołana przez kokainę zwiększyła Sirt1 w jądrze półleżącym. Tak więc wielokrotne używanie kokainy powoduje wzrost zarówno Sirt1 jak i Sirt2. Naukowcy byli następnie zainteresowani ustaleniem, w jaki sposób zwiększone Sirt1 i Sirt2 wpływają na objętość jądra, ponieważ wcześniej wykazano, że ma to wpływ wielokrotne używanie kokainy. Naukowcy badający Sirt1 i Sirt2 odkryli również, że te czynniki transkrypcyjne prowadzą do zwiększenia objętości jądra. W związku z tym stwierdzono, że ΔFosB, CREB, Sirt1 i Sirt2 odgrywają integralną rolę w zachowaniach związanych z poszukiwaniem kokainy.

Kumar i in. skupili się na tym, jak ostra i przewlekła ekspozycja na kokainę wpłynęła na prążkowie , czyli inny obszar mózgu zaangażowany w szlaki nagrody i ruchy lokomotoryczne. Aby zbadać molekularne działanie kokainy w tym regionie, naukowcy zbadali modyfikacje histonów trzech różnych promotorów: cFos , BDNF i Cdk5 . Zauważyli, że cFos , który jest normalnie wyrażany natychmiast po aktywacji potencjałów czynnościowych neuronów, miał wysoki poziom acetylacji H4 w ciągu 30 minut od wstrzyknięcia kokainy – ale nie zaobserwowano żadnych modyfikacji histonów przy długotrwałym używaniu kokainy. Wyniki te sugerowały, że ten promotor jest aktywowany przez ostre używanie kokainy i prawdopodobnie oznacza, że ​​neurony, które reguluje szybko podczas ostrego narażenia na kokainę, nie są dotknięte długotrwałym używaniem. BDNF bierze udział jako krytyczny regulator uzależnienia od leków, a Cdk5 bierze udział w regulacji genów proliferacji komórek . Oba te promotory były indukowane przez przewlekłe używanie kokainy (hiperacetylacja H3). Zmiana naturalnych stanów acetylacji tych promotorów w ostrych i przewlekłych użytkownikach kokainy zmieniła reakcje lokomotoryczne i nagrody na kokainę. Sugeruje to, że aktywność behawioralną obserwowaną przez użytkowników kokainy można częściowo przypisać modyfikacjom histonów w tych miejscach promotora.

McClung i in. omówić profile ekspresji genów wcześniej wspomnianych CREB i ΔFosB, ponieważ są one zaangażowane w używanie kokainy. Wykazano, że te czynniki transkrypcyjne odgrywają rolę w krótkoterminowych i długoterminowych zmianach adaptacyjnych w mózgu. CREB jest zaangażowany w uczenie się, pamięć i depresję oraz wzbogacony o użytkowników kokainy w jądrze półleżącym. CREB wydaje się regulować w górę wiele genów na swojej ścieżce w obszarach nagrody w mózgu. Wydaje się również, że zmniejsza satysfakcję kokainy i zamiast tego prowadzi do zachowań podobnych do depresji. Zmiany ekspresji genów przez CREB są indukowane przez krótkotrwałe leczenie kokainą i ostatecznie wracają do normy. Skupili się również na ΔFosB, który należy do rodziny białek FosB. Podczas gdy większość z tych białek jest zaangażowana w krótkoterminowe zmiany ekspresji genów zależności, McClung et al. wykazali, że zmiany ekspresji genu ΔFosB w NAc były indukowane przez krótko- i długoterminową ekspozycję na kokainę. Krótkoterminowa ekspozycja na kokainę prowadzi do tych samych profili ekspresji podwyższonych genów, co CREB, tworząc obserwowane zmniejszone efekty nagradzania. Jednak długotrwała ekspozycja prowadzi do innego profilu ekspresji, co prowadzi do zwiększonych efektów nagradzania. Zasugerowali, że ΔFosB działa jako represor i w jakiś sposób oddziałuje ze ścieżką CREB i pośrednio prowadzi do tych samych krótkoterminowych efektów obserwowanych, ale z biegiem czasu działa w kierunku regulacji genów w ramach własnej ścieżki, prowadząc do zwiększonych efektów nagradzania. Nie wiadomo, w jaki sposób te dwa szlaki oddziałują na siebie, ale wykazały one, że w pewnym stopniu się pokrywają.

Modyfikacje ekspresji genów szlaków receptora dopaminowego

W szlaki białkowe CREB-Fos zaangażowany jest również receptor dopaminy D1 (DRD1), wyrażany w neuronach jądra półleżącego i jądra ogoniastego skorupy . Zhang i in. koncentruje się na tym receptorze, ponieważ wiadomo, że pośredniczy w skutkach kokainy. Stymulowany zwiększa poziom cAMP , co z kolei prowadzi do aktywacji CREB . Zaobserwowali, że wcześniejsze zastrzyki z kokainy prowadziły do ​​bezpośredniego wzrostu wrażliwości receptora D1. Poprzez linie myszy z mutacją receptora D1 była również zaangażowana w pośredniczenie zarówno w odczuwaniu lokomotorycznym, jak i nagradzającym działaniu kokainy. Ostre wstrzyknięcia kokainy indukowały ekspresję c-fos i CREB za pośrednictwem receptorów D1 i powtórne podawanie kokainy, co jest związane z długotrwałymi kompleksami transkrypcyjnymi AP-1 zawierającymi ΔFosB. Trwała ekspresja ΔFosB w receptorach D1 w jądrze półleżącym doprowadziła do znacznego wzrostu stymulującego i nagradzającego działania kokainy. Odwrotnie, wykazano, że wzrost CREB zmniejsza nagradzające działanie kokainy. Zhang i in. wykorzystał również mikromacierze do identyfikacji określonych genów indukowanych przez przewlekłe używanie kokainy, które zależą od funkcjonalnego receptora D1 24 godziny po odstawieniu kokainy. Zidentyfikowano 109 genów, które były regulowane w górę lub w dół 1,2-krotnie lub więcej u myszy z mutacją receptora D1 skorupy ogoniastej po powtórnych wstrzyknięciach. Ekspresja tych genów była całkowicie normalna u myszy z funkcjonalnymi receptorami D1, co sugeruje, że przewlekłe używanie kokainy miało bezpośredni wpływ na pośredniczenie w tych genach poprzez funkcjonalny receptor DRD1. Znaleźli geny należące do wielu grup funkcyjnych i wybrali sześć genów kandydujących z trzech tych grup funkcyjnych, aby zweryfikować ich zróżnicowaną ekspresję w skorupie ogoniastej. Dla każdego genu badacze zweryfikowali zależność ich ekspresji od receptora D1 po leczeniu kokainą za pomocą trichostatyny A lub innych antagonistów receptora . W szczególności skupili się na genach kodujących czynniki zewnątrzkomórkowe , receptory, modulatory i wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe. Mogą one być regulowane przez przewlekłe leczenie kokainą za pośrednictwem receptorów D1, a wszystkie geny zawierają miejsca wiązania kompleksu transkrypcyjnego AP-1 w swoich regionach promotorowych. W przypadku zewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych przyjrzeli się ekspresji genów IGFBP6 i SDF1 . Obydwa zostały wywołane w skorupie ogoniastej myszy typu dzikiego, ale osłabione w mutantach receptora D1. Sugeruje to, że IGFBP6 i SDF1 mogą być indukowane przez wielokrotne podawanie kokainy, a także, że ta interakcja jest częściowo zależna od funkcjonalnego receptora D1.

Bezpośrednie zmiany w grupach funkcjonalnych

Zhang i in. wcześniej zaobserwowali , że przewlekłe podawanie kokainy prowadzi do zwiększenia rozgałęzień dendrytycznych i gęstości kręgosłupa w neuronach kręgosłupa średniego i neuronach piramidowych kory przedczołowej , co może przyczyniać się do neuroadaptacji wywołanych kokainą . Badając geny, które były receptorami i modulatorami, odkryli, że ekspresja receptora sigma 1 i RGS4 nie była podwyższona po wielokrotnym podaniu kokainy mutantom receptora DA D1, co sugeruje, że funkcjonalny receptor dopaminy D1 jest niezbędny do ich indukcji. Zaobserwowano, że receptor ten moduluje nagradzające działanie kokainy, a antagoniści receptora zablokowali ostry efekt stymulujący lokomotorykę i obniżyli uczulenie behawioralne. Wykazano, że zmiany w receptorze sigma 1 modulują uwalnianie dopaminy, więc zmiany w jej ekspresji mogą zmienić reakcje behawioralne na kokainę z wpływami pre- i postsynaptycznymi. Wiedzieli, że białka RGS4 mogą modulować funkcję receptora sprzężonego z białkiem G , a ponieważ poziomy RGS4 mogą wzrastać lub zmniejszać się w odpowiedzi na stymulację receptora D1/ D2 , może to brać udział w zmianach szlaku transdukcji sygnału po aktywacji receptora D1 z powtórnej stymulacji kokainą .

Jeśli chodzi o geny kodujące wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe , Zhang et al. skupił się na genie Wrch1 . Po eksperymentach naukowcy odkryli, że Wrch1 był podwyższony przez wielokrotne wstrzyknięcia kokainy do skorupy ogoniastej w mutantach receptora D1. Nie było zmian u myszy typu dzikiego, co skłoniło je do przekonania, że Wrch1 może hamować zmiany behawioralne wywołane kokainą i za pośrednictwem receptora D1. Uważano, że kluczowy element szlaku sygnałowego Wnt , β-katenina , jest indukowany przez przewlekłe podawanie kokainy (co było prawdą w jądrze półleżącym), ale ostra kokaina obniżyła ekspresję w skorupie ogoniastej, podczas gdy przewlekłe wstrzyknięcia kokainy obniżyły ekspresję nawet w NAc w mutantach receptora D1. Ten szlak wpływa na Wrch1, więc może również wpływać na neuroadaptacje wywołane kokainą. Wreszcie, odkryli, że CaMKII-α nie był podwyższony zgodnie z oczekiwaniami, a poziom CD2 był obniżony w mutantach receptora D1 po długotrwałym leczeniu. Wyniki te sugerują, że zmiany ekspresji genów są zdecydowanie indukowane przez przewlekłą ekspozycję na kokainę poprzez receptor D1, a większość w miejscach wiązania AP-1.

Zmiany w układzie mezokortykolimbicznym

W przeciwieństwie do większości badań skupiających się na jądrze półleżącym , Febo et al. zasugerował, że obwód mózgu nagrody nie jest jedynym systemem zaangażowanym w zachowania uzależniające. Dotychczasowa wiedza sugerowała, że ​​stymulanty wywołują zmiany w ekspresji genów w głównych częściach obwodów mezolimbicznych (w tym w obszarze brzusznej nakrywki , prążkowiu brzusznym /jądrze półleżącym i korze przedczołowej ) i odgrywają dużą rolę w rozwoju i utrzymaniu stanu uzależnienia i przebudowie chromatyny . Wykorzystali tę wiedzę do zbadania, czy te zmiany ekspresji genów są zaangażowane w adaptacje behawioralne i molekularne związane z kokainą. Znaleźli nieoczekiwane wzorce aktywacji mózgu u wybudzonych szczurów, które zostały wystawione na działanie maślanu sodu , inhibitora HDAC (lub HDACi). Ostra dawka spowodowała rozległą aktywację BOLD ( zależną od poziomu tlenu we krwi ) w przodomózgowiu i śródmózgowiu , ale aktywacja wywołana kokainą była znacząco osłabiona po powtórnej ekspozycji. Jednoczesne leczenie maślanem sodu z kokainą przywróciło wyraźną aktywację BOLD po kolejnych leczeniach kokainą. Sugerują one, że początkowa reakcja mózgu na wielokrotne narażenie na kokainę uruchamia mechanizm odczulania , który można odwrócić poprzez wstępne leczenie maślanem sodu. Obwody neuronalne dla modyfikacji epigenetycznych przyczyniających się do wrażliwości na kokainę nie ograniczały się do mezokortykolimbicznego układu dopaminowego („system nagrody”), jak oczekiwano. Zamiast tego zauważyli, że obwody kortykolimbiczne (związane z emocjami i pamięcią ) odgrywają większą rolę w zmianach zachowań związanych z HDACi. Dowód na to, że wzmacnianie efektów uczulających stymulanta za pośrednictwem HDACi jest zależne od kontekstu i obejmuje uczenie się asocjacyjne.

Leczenie

Od maja 2014 r. nie ma skutecznej zatwierdzonej farmakoterapii uzależnienia od kokainy. Inhibitory HDAC zostały uznane za potencjalne leczenie uzależnienia od kokainy.

Terapia poznawczo-behawioralna jest obecnie najskuteczniejszym leczeniem klinicznym uzależnienia od psychostymulantów.

Bibliografia