Klofazymina - Clofazimine
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Lampren |
| Inne nazwy | N , 5- bis (4-chlorofenylo) -3- (1-methylethylimino) -5 H -phenazin-2-amina |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682128 |
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania eliminacji | 70 dni |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.016.347 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 27 H 22 Cl 2 N 4 |
| Masa cząsteczkowa | 473,396 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 210 do 212 °C (410 do 414°F) |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Klofazymina , sprzedawana pod marką Lamprene , jest lekiem stosowanym razem z ryfampicyną i dapsonem w leczeniu trądu . Jest on szczególnie stosowany w przypadku trądu wielobakteryjnego (MB) i rumienia guzowatego leprosum . Nie ma wystarczających dowodów na poparcie jego stosowania w innych schorzeniach, chociaż badanie retrospektywne wykazało skuteczność w 95% w leczeniu kompleksu Mycobacterium avium (MAC) przy podawaniu z makrolidem i etambutolem , a także lekami amikacyną i klarytromycyną . Jednak w Stanach Zjednoczonych klofazymina jest uważana za lek sierocy , jest niedostępna w aptekach, a jej stosowanie w leczeniu MAC jest nadzorowane przez Food and Drug Administration . Jest przyjmowany doustnie.
Częste działania niepożądane to ból brzucha, biegunka, swędzenie, suchość skóry i zmiana koloru skóry. Może również powodować obrzęk wyściółki przewodu pokarmowego , podwyższony poziom cukru we krwi i wrażliwość na słońce. Nie jest jasne, czy stosowanie w czasie ciąży jest bezpieczne. Klofazymina jest barwnikiem fenazyny i uważa się, że działa poprzez ingerencję w DNA .
Klofazymina została odkryta w latach pięćdziesiątych XX wieku w Trinity College w Dublinie i zatwierdzona do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1986 roku. Znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia . W Stanach Zjednoczonych nie jest dostępny w handlu, ale można go uzyskać w Departamencie Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych .
Zastosowania medyczne
Podstawowym zastosowaniem klofazyminy jest leczenie trądu. Inne zastosowania nie okazały się bezpieczne i skuteczne.
Został przebadany w połączeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi w leczeniu zakażeń Mycobacterium avium u osób z HIV/AIDS i Mycobacterium avium paratuberculosis . Klofazymina ma również wyraźne działanie przeciwzapalne i jest podawana w celu kontrolowania reakcji na trąd, rumienia guzowatego leprosum (ENL). (Z AMA Drug Evaluations Annual, 1993, s.1619). Lek podawany jest jako alternatywa dla osób, które nie tolerują skutków dapsonu na trąd.
Wczesne badania sugerują, że klofazymina hamuje replikację SARS-CoV-2 in vitro oraz zmniejsza miano wirusa i stan zapalny w płucach w modelach zwierzęcych
Skutki uboczne
Klofazymina powoduje różową do brązowawej pigmentację skóry u 75-100% pacjentów w ciągu kilku tygodni, a także podobne przebarwienia większości płynów ustrojowych i wydzielin. Te przebarwienia są odwracalne, ale ich zniknięcie może zająć miesiące lub lata. W literaturze medycznej istnieją dowody na to, że w wyniku podania klofazyminy u kilku pacjentów rozwinęła się depresja, która w niektórych przypadkach skutkowała samobójstwem. Postawiono hipotezę, że depresja była wynikiem tego przewlekłego przebarwienia skóry.
W odpowiedzi na ten lek zgłaszane są również przypadki łupieżu i suchości skóry (8%-28%), a także wysypki i świądu (1-5%).
40-50% pacjentów rozwija nietolerancję żołądkowo-jelitową. Rzadko pacjenci umierali z powodu niedrożności jelit i krwawienia z jelit lub wymagali operacji jamy brzusznej, aby naprawić ten sam problem.
Mechanizm
Klofazymina działa poprzez wiązanie się z zasadami guaninowymi bakteryjnego DNA, blokując w ten sposób funkcję matrycy DNA i hamując proliferację bakterii. Zwiększa również aktywność bakteryjnej fosfolipazy A2, prowadząc do uwalniania i akumulacji lizofosfolipidów, które są toksyczne i hamują proliferację bakterii.
Klofazymina jest również FIASMA (funkcjonalny inhibitor kwaśnej sfingomielinazy ).
Metabolizm
Klofazymina ma biologiczny okres półtrwania około 70 dni. Sekcja zwłok przeprowadzona na tych, którzy zmarli podczas przyjmowania klofazyminy, wykazała podobne do kryształów skupiska w błonie śluzowej jelita, wątrobie , śledzionie i węzłach chłonnych .
Historia
Klofazymina, początkowo znana jako B663, została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1954 roku przez zespół naukowców z Trinity College w Dublinie : Franka Windera , JG Beltona, Stanleya McElhinneya, ML Conalty, Seána O'Sullivana i Dermota Twomeya, kierowanych przez Vincenta Barry'ego . Klofazymina pierwotnie miała być lekiem przeciwgruźliczym, ale okazała się nieskuteczna. W 1959 roku naukowiec YT Chang zidentyfikował jego skuteczność w walce z trądem. Po badaniach klinicznych w Nigerii i innych krajach w latach 60. szwajcarska firma farmaceutyczna Novartis wprowadziła na rynek produkt w 1969 roku pod marką Lamprene.
Novartis uzyskał aprobatę FDA dla klofazyminy w grudniu 1986 roku jako leku sierocego . Lek nie jest już dostępny na rynku w Stanach Zjednoczonych .
Społeczeństwo i kultura
Klofazymina jest sprzedawana pod nazwą handlową Lamprene przez firmę Novartis . Jeden producent cząsteczki klofazymina jest Sangrose Laboratories, usytuowany w Mavelikara , Indiach .
Badania
Immunosupresyjne działanie klofazyminy zostało natychmiast zauważone po zastosowaniu w modelu zwierzęcym. Po raz pierwszy doniesiono, że makrofagi są hamowane ze względu na stabilizację błony lizosomalnej przez klofazyminę. Klofazymina wykazywała również zależne od dawki hamowanie ruchliwości neutrofili, transformacji limfocytów, proliferacji PBMC indukowanej mitogenami i rozpuszczania za pośrednictwem dopełniacza wcześniej utworzonych kompleksów immunologicznych in vitro. Badania mechanistyczne klofazyminy w ludzkich limfocytach T wykazały, że lek ten jest blokerem kanału Kv1.3 ( KCNA3 ). Wskazuje to, że klofazymina będzie potencjalnie stosowana w leczeniu stwardnienia rozsianego , reumatoidalnego zapalenia stawów i cukrzycy typu 1 . Ponieważ limfocyty T pamięci T EM o wysokim poziomie efektorowym Kv1.3 są aktywnie zaangażowane w rozwój tych chorób, a aktywność Kv1.3 jest niezbędna do stymulacji i proliferacji T EM poprzez regulację napływu wapnia do limfocytów T. Przeprowadzono również kilka badań klinicznych, które miały na celu sprawdzenie jego działania immunosupresyjnego, jeszcze zanim został zatwierdzony do leczenia trądu przez FDA. Po raz pierwszy doniesiono, że jest skuteczny w leczeniu przewlekłego tocznia rumieniowatego krążkowego, u 17 z 26 pacjentów uzyskano remisję. Ale później inna grupa stwierdziła, że był nieskuteczny w leczeniu rozlanego, światłoczułego tocznia rumieniowatego układowego . Klofazymina była również sporadycznie opisywana z pewnym powodzeniem w innych chorobach autoimmunologicznych, takich jak łuszczyca , ziarniniakowe zapalenie warg Mieschera .
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Kapsułki z lamprenem (klofazyminą), do stosowania doustnego Wstępne zatwierdzenie w USA: 1986” . DailyMed . 31 stycznia 2019 . Źródło 14 czerwca 2020 .</ref>