Niedobór kinazy mewalonianowej - Mevalonate kinase deficiency
| Niedobór kinazy mewalonianowej | |
|---|---|
| Inne nazwy | Kwasica mewalonowa i zespół hiperimmunoglobuliny D (HIDS) |
 | |
| Pacjentka z niedoborem kinazy mewalonianowej w wieku 21 miesięcy z charakterystycznymi cechami twarzoczaszki | |
| Specjalność |
Hematologia , neurologia , immunologia , genetyka medyczna , endokrynologia 
|
Mewalonian niedobór kinazy ( MKD ) jest autosomalną recesywną zaburzeniem metabolicznym , które zakłóca biosyntezy z cholesterolem i izoprenoidy . Jest to bardzo rzadka choroba genetyczna .
Charakteryzuje się podwyższonym poziomem immunoglobuliny D we krwi. Kinaza mewalonianowa (MVK) jest enzymem biorącym udział w biosyntezie cholesterolu i izoprenoidów i jest niezbędna do konwersji mewalonianu do mewalonianu-5-fosforanu w obecności Mg 2+ . MKD jest wynikiem mutacji w genie kodującym kinazę mewalonianową, co powoduje zmniejszoną lub niedoborową aktywność tego enzymu. Z powodu tego niedoboru kwas mewalonowy może gromadzić się w organizmie, a jego wysoki poziom znajduje się w moczu. Nasilenie MKD zależy od poziomu tego niedoboru, przy czym zespół hiperimmunoglobulinemii D (opisany po raz pierwszy jako HIDS w 1984 r.) jest mniej ciężki, ale częstszy, a kwasica mewalonowa (MVA); cięższa, ale rzadsza forma.
Genetyka
Niedobór kinazy mewalonianowej jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny , co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć wadliwą kopię genu od obojga rodziców, aby być dotkniętym chorobą. Jest to przykład mutacji polegającej na utracie funkcji . Gen kodujący kinazę mewalonianową składa się z 10 eksonów w locus 12q14. Scharakteryzowano około 63 patologicznych zmian sekwencji w genie. Najczęstsze z nich to V377I, I268T, H20P/N i P167L, obecne u 70% chorych.
Immunoglobulina D
Immunoglobulina D (IgD) to białko wytwarzane przez pewien rodzaj białych krwinek. Istnieje pięć klas immunoglobulin : IgG, IgA, IgM, IgE i IgD. Każdy z nich odgrywa ważną rolę w układzie odpornościowym. Funkcja IgD jest nadal niejasna, chociaż jednym z wielu jej efektów jest aktywacja układu odpornościowego.
Biochemia
W MKD występuje zwiększone wydzielanie cytokiny interleukiny 1 beta (IL-1β) wywołującej gorączkę , najprawdopodobniej pośredniczone przez wadliwą prenylację białek . Prenylacja odnosi się do dodania hydrofobowych izoprenoidów do białek, takich jak pirofosforan farnezylu (FPP) lub pirofosforan geranylogeranylu (GGPP). Kiedy izoprenoidy, takie jak te, są sprzężone z białkiem docelowym, wpływa to na lokalizację i funkcję komórkową białka. W modelu ludzkiej monocytowej MKD stwierdzono, że niedobór GGPP prowadzi do nadprodukcji IL-1β i wadliwej prenylacji RhoA . Powoduje to podwyższony poziom Rac1 i PKB, co z kolei wpływa na GTPazy i glikoproteiny B7 . Wcześniej stwierdzono, że szlak Rac1 /PI3K/PKB był powiązany z patogenezą MKD. Inaktywacja RhoA działa jako induktor transkrypcji mRNA IL-1β niezależnie od aktywności NLRP3- lub kaspazy-1. Z powodu wadliwego RhoA w komórce powstają wadliwe mitochondria (wydłużone i niestabilne). Normalnie, uszkodzone mitochondria są usuwane z komórki w mechanizmie autofagii . Jednak w MKD usuwanie wadliwych mitochondriów z cytozolu jest zaburzone. W efekcie mitochondrialne DNA zaczyna gromadzić się w cytozolu, wiążąc i aktywując NLRP3 , który jest odpowiedzialny za produkcję IL-1β. Aktywacja może być bezpośrednia lub pośrednia. Może być również aktywowany przez reaktywne formy tlenu (ROS). Wiadomo, że monocyty i makrofagi u osób dotkniętych chorobą wytwarzają również wyższe poziomy czynnika martwicy nowotworu alfa ( TNF-α ), interleukiny 6 ( IL-6 ) innego niż IL-Iβ. Podczas napadów gorączki (gorączki) białko C-reaktywne ( CRP) ) również wzrasta. CRP jest uwalniany przez wątrobę, która powoduje stan zapalny.
Zespół hiper-IgD
Hiperimmunoglobulinemia D z nawracającą gorączką to zespół gorączki okresowej, który został pierwotnie opisany w 1984 roku przez internistę Josa van der Meera , a następnie w Leiden University Medical Center . Nie więcej niż 300 przypadków zostało opisanych na całym świecie. Obecnie jest rozpoznawany jako alleliczny wariant MKD.
Symptomy i objawy
HIDS jest jednym z wielu zespołów okresowych gorączek . Charakteryzuje się napadami gorączki , bólami stawów , zmianami skórnymi, w tym cyklicznymi owrzodzeniami jamy ustnej i biegunką . Cechy laboratoryjne obejmują odpowiedź ostrej fazy (podwyższone CRP i ESR ) oraz znacznie podwyższone IgD (i często IgA ), chociaż opisano przypadki z prawidłową IgD.
Została ona opisana głównie w Holandii i Francji , chociaż rejestr międzynarodowy obejmuje szereg przypadków z innych krajów.
Diagnostyka różnicowa obejmuje gorączki nieznanego pochodzenia , rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF) i rodzinnej gorączki Hibernian (lub odbiór TNFa związany okresowych syndrom / pułapek).
Przyczyna
Prawie wszyscy z zespołem mutacje w genie dla mewalonian kinazy , która stanowi część reduktazy HMG-CoA, szlaku , ważnym komórkowego szlaku metabolicznego . Rzeczywiście, podobne ataki gorączki (ale normalne IgD) zostały opisane u pacjentów z kwasicą mewalonową – wrodzonym błędem metabolizmu, obecnie postrzeganym jako ciężka postać HIDS.
Patofizjologia
Nie wiadomo, w jaki sposób mutacje kinazy mewalonianowej powodują epizody gorączkowe, chociaż przypuszcza się, że inne produkty szlaku biosyntezy cholesterolu, łańcuchy prenylacji ( geranylogeraniol i farnezol ) mogą odgrywać pewną rolę.
Diagnoza
Niedobór kinazy mewaloniowej powoduje nagromadzenie kwasu mewalonowego w moczu , wynikające z niedostatecznej aktywności enzymu kinazy mewalonianowej (ATP: 5-fosfotransferaza mewalonianowa; EC 2.7.1.36).
Zaburzenie zostało po raz pierwszy opisane w 1985 roku.
Sklasyfikowany jako wrodzony błąd metabolizmu , niedobór kinazy mewalonianowej zwykle skutkuje opóźnieniem rozwoju , hipotonią , anemią , powiększeniem wątroby i śledziony , różnymi cechami dysmorfii , upośledzeniem umysłowym , ogólnym brakiem rozwoju i kilkoma innymi cechami.
Leczenie
Nie ma leczenia MKD. Ale stan zapalny i inne efekty można do pewnego stopnia zmniejszyć.
- Leki nakierowane na IL-1 mogą być stosowane w celu zmniejszenia skutków zaburzenia. Anakinra jest antagonistą receptorów IL-1. Anakinra wiąże receptor IL-1, zapobiegając działaniu zarówno IL-1α, jak i IL-1β, i udowodniono, że zmniejsza kliniczny i biochemiczny stan zapalny w MKD. Stosowany codziennie, może skutecznie zmniejszać częstotliwość, a także nasilenie napadów zapalnych. Wadą stosowania tego leku jest występowanie bolesnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, a wraz z odstawieniem leku w niedalekiej przyszłości zaczynają się napady gorączkowe. (Badane u 12-letniego pacjenta).
- Kanakinumab jest długo działającym przeciwciałem monoklonalnym, które jest skierowane przeciwko IL-1β, co wykazano w opisach przypadków i seriach obserwacji obserwacyjnych, jako skuteczne w zmniejszaniu zarówno częstości występowania, jak i nasilenia u pacjentów cierpiących na łagodną i ciężką MKD. Zmniejsza efekty fizjologiczne, ale parametr biochemiczny nadal pozostaje podwyższony (Galeotti i wsp. wykazali, że jest skuteczniejszy niż anakinra – uznali za 6 pacjentów cierpiących na MKD).
- Terapia anty-TNF może być skuteczna w MKD, ale efekt jest w większości częściowy, a niepowodzenie terapii i pogorszenie stanu klinicznego były często opisywane u pacjentów leczonych infliksymabem lub etanerceptem . Korzystny wpływ ludzkiego przeciwciała monoklonalnego anty-TNFα adalimumabu zaobserwowano u niewielkiej liczby pacjentów z MKD.
- Większość pacjentów z MKD odnosi korzyści z terapii anty-IL-1. Jednak może również wystąpić choroba oporna na IL-1. Przykład. tocilizumab (humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6)). Lek ten stosuje się, gdy pacjenci nie reagują na Anakinrę. (Shendi i wsp. leczyli młodą kobietę, u której anakinra była nieskuteczna z tocilizumabem ). Stwierdzono, że jest skuteczny w zmniejszaniu biochemicznego i klinicznego stanu zapalnego [30].Stoffels et al. zaobserwowano zmniejszenie częstości i nasilenia napadów zapalnych, chociaż po kilku miesiącach leczenia jeden z tych dwóch pacjentów wykazywał uporczywie łagodne objawy zapalne przy braku biochemicznych markerów stanu zapalnego.
- Korzystny wpływ przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych można wykorzystać w ciężkich stanach niedoboru kinazy mewalonianowej ( u jednej dziewczynki zaobserwowano poprawę mielinizacji mózgu na obrazie rezonansu magnetycznego po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych ). Jednak przeszczep wątroby nie wpłynął na ataki gorączki u tego pacjenta.
Leczenie HIDS
Kanakinumab został zatwierdzony do leczenia HIDS i okazał się skuteczny. Skuteczne okazały się również leki immunosupresyjne etanercept i anakinra . Statyny, leki te mogą zmniejszyć poziom mewalonianu i są obecnie badane. Niedawny opis pojedynczego przypadku wskazał na bisfosfoniany jako potencjalną opcję terapeutyczną.
Epidemiologia
Na całym świecie mniej niż 1 na 100 000 osób ma HIDS, z czego około 200 osób cierpi na MKD. To klasyfikuje stan jako rzadką chorobę genetyczną .
Dodatkowe obrazy
Bibliografia
Zewnętrzne linki
| Klasyfikacja | |
|---|---|
| Zasoby zewnętrzne |
| Klasyfikacja |
|---|
- Kwasica mewalonowa w Urzędzie Chorób Rzadkich PZH