Choroba połączenia nerwowo-mięśniowego - Neuromuscular junction disease

Choroba połączenia nerwowo-mięśniowego
Specjalność Neurologia

Choroba połączenia nerwowo-mięśniowego to stan chorobowy, w którym normalne przewodzenie przez połączenie nerwowo-mięśniowe nie funkcjonuje prawidłowo.

Autoimmunologiczny

W chorobach, takich jak myasthenia gravis , potencjał płytki końcowej (EPP) nie aktywuje skutecznie włókien mięśniowych z powodu reakcji autoimmunologicznej przeciwko receptorom acetylocholiny , co powoduje osłabienie i zmęczenie mięśni.

Myasthenia gravis jest najczęściej powodowana przez autoprzeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny. Ostatnio zdano sobie sprawę, że druga kategoria gravis jest spowodowana autoprzeciwciałami przeciwko MuSK . Inny stan, zespół miasteniczny Lamberta-Eatona , jest zwykle związany z przeciwciałami presynaptycznymi na zależny od napięcia kanał wapniowy . Możliwe jest współistnienie tych warunków.

Połączenie nerwowo-mięśniowe

Połączenie nerwowo-mięśniowe to wyspecjalizowana synapsa między neuronem a unerwianym przez niego mięśniem. Umożliwia eferentnym sygnałom z układu nerwowego kurczenie się włókien mięśniowych, powodując ich kurczenie. U kręgowców połączenie nerwowo-mięśniowe jest zawsze pobudzające, dlatego aby zahamować skurcz mięśnia, inhibicja musi nastąpić na poziomie neuronu ruchowego odprowadzającego. Innymi słowy, hamowanie musi nastąpić na poziomie rdzenia kręgowego.

Uwalnianie pęcherzyków acetylocholiny z terminala presynaptycznego następuje dopiero po odpowiedniej depolaryzacji nerwu odprowadzającego. Gdy potencjał czynnościowy nerwu ruchowego dotrze do presynaptycznego zakończenia nerwu, powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, powodując wzrost przewodnictwa jonów przez kanały wapniowe bramkowane napięciem. Ten wzrost stężenia wapnia umożliwia pęcherzykom acetylocholinowym połączenie z błoną komórkową błony presynaptycznej w procesie zwanym egzocytozą , uwalniając w ten sposób acetylocholinę do synapsy. Gdy acetylocholina jest obecna w synapsie, jest w stanie wiązać się z nikotynowymi receptorami acetylocholiny, zwiększając przewodnictwo pewnych kationów, sodu i potasu w błonie postsynaptycznej i wytwarzając pobudzający koniec. Gdy kationy wpływają do komórki postsynaptycznej, powoduje to depolaryzację, ponieważ napięcie błony wzrasta powyżej normalnego potencjału spoczynkowego . Jeśli sygnał ma wystarczającą wielkość, wówczas potencjał czynnościowy zostanie wygenerowany po synaptycznie. Potencjał czynnościowy będzie rozprzestrzeniał się przez sarkolemmę do wnętrza włókien mięśniowych, prowadząc ostatecznie do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia, a następnie inicjując proces sprzężenia pobudzenia-skurczu . Po rozpoczęciu sprzęgania pozwala na skrócenie sarkomerów mięśni, co prowadzi do skurczu mięśnia.

Choroby połączeń nerwowo-mięśniowych są wynikiem nieprawidłowego działania jednego lub więcej etapów powyższej ścieżki. W rezultacie normalne funkcjonowanie może zostać całkowicie lub częściowo zahamowane, a objawy w dużej mierze objawiają się jako problemy z poruszaniem się i skurczem mięśni, jak można się spodziewać po zaburzeniach w płytkach motorycznych. Choroby połączenia nerwowo-mięśniowego można również określić jako choroby lub zaburzenia płytki końcowej.

Wśród chorób nerwowo-mięśniowych niektóre mogą być chorobami autoimmunologicznymi lub zaburzeniami dziedzicznymi. Mogą wpływać na mechanizmy presynaptyczne lub postsynaptyczne, uniemożliwiając normalne funkcjonowanie połączenia. Najczęściej badanymi chorobami wpływającymi na ludzki receptor acetylocholiny są myasthenia gravis i niektóre postacie wrodzonego zespołu miastenicznego . Inne choroby obejmują zespół Lamberta-Eatona i zatrucie jadem kiełbasianym .

Klasyfikacja

Istnieją dwa sposoby klasyfikacji chorób nerwowo-mięśniowych. Pierwsza opiera się na mechanizmie działania, czyli na tym, jak działanie chorób wpływa na normalne funkcjonowanie (czy to poprzez mutacje w genach, czy bardziej bezpośrednie szlaki, takie jak zatrucie). Ta kategoria dzieli choroby nerwowo-mięśniowe na trzy szerokie kategorie: choroby o podłożu immunologicznym , zespoły toksyczne/metaboliczne i wrodzone.

Druga metoda klasyfikacji dzieli choroby według miejsca ich przerwania. W połączeniu nerwowo-mięśniowym choroby będą oddziaływać albo na błonę presynaptyczną neuronu ruchowego, synapsę oddzielającą neuron ruchowy od włókna mięśniowego, albo na błonę postsynaptyczną (włókno mięśniowe).

Za pośrednictwem odporności

Choroby o podłożu immunologicznym obejmują szereg chorób wpływających nie tylko na połączenie nerwowo-mięśniowe. Zaburzenia o podłożu immunologicznym wahają się od prostych i powszechnych problemów, takich jak alergie, po zaburzenia, takie jak HIV/AIDS . W ramach tej klasyfikacji zaburzenia autoimmunologiczne są uważane za podzbiór zespołów o podłożu immunologicznym. Choroby autoimmunologiczne pojawiają się, gdy układ odpornościowy organizmu zaczyna atakować własne komórki, często powodując szkodliwe skutki.

Choroby połączenia nerwowo-mięśniowego występujące w tej podgrupie to miastenia gravis i zespół Lamberta-Eatona. (odnośnik 26) W każdej z tych chorób receptor lub inne białko niezbędne do prawidłowego funkcjonowania połączenia jest celem przeciwciał w ataku autoimmunologicznym przez ciało.

Toksyczny/metaboliczny

Choroby metaboliczne są zwykle wynikiem nieprawidłowego funkcjonowania jednego z procesów metabolicznych niezbędnych do regularnej produkcji i wykorzystania energii w komórce. Może to nastąpić poprzez uszkodzenie lub wyłączenie ważnego enzymu lub gdy system sprzężenia zwrotnego działa nieprawidłowo. Choroby toksyczne są wynikiem działania trucizny, która wpływa na funkcjonowanie połączenia nerwowo-mięśniowego. Najczęściej źródłem problemu jest jad zwierzęcy, trucizna lub inne toksyczne substancje.

Choroby połączeń nerwowo-mięśniowych w tej kategorii obejmują zatrucie jadem węża, zatrucie jadem kiełbasianym, zatrucie stawonogów, zatrucie fosforoorganiczne i hipermagnezemię . (odnośnik 13) Organofosforany są obecne w wielu insektycydach i herbicydach. Są również podstawą wielu gazów nerwowych. (odniesienie 27) Hipermagnezmia to stan, w którym równowaga magnezu w organizmie jest niestabilna, a stężenia są wyższe niż normalne wartości wyjściowe. (odniesienie 28)

Wrodzony

Zespoły wrodzone dotyczące połączenia nerwowo-mięśniowego są uważane za bardzo rzadką postać choroby, występującą u 1 osoby na 200 000 w Wielkiej Brytanii. (odnośnik 29) Są to zaburzenia dziedziczone genetycznie. Objawy są widoczne wcześnie, ponieważ osoby dotknięte chorobą są nosicielami mutacji od urodzenia. Zespoły wrodzone są zwykle klasyfikowane na podstawie lokalizacji produktów genów dotkniętych chorobą. Zespoły wrodzone mogą mieć wiele celów wpływających na presynaptyczne, synaptyczne lub postsynaptyczne części połączenia nerwowo-mięśniowego (odniesienie 30). Na przykład, jeśli nieprawidłowo działającym lub nieaktywnym białkiem jest acetylocholinesteraza , zostanie to zaklasyfikowane jako wrodzony zespół synaps (odniesienie 29).

Presynaptyczny

Choroby, które działają na błonę presynaptyczną, to neuromiotonia autoimmunologiczna, zespół Lamberta-Eatona, wrodzona miastenia i zatrucie jadem kiełbasianym. Wszystkie te zaburzenia w pewien sposób negatywnie wpływają na błonę presynaptyczną. Neuromiotonia powoduje, że przeciwciała uszkadzają normalne funkcje kanałów prostowniczych potasu, podczas gdy zespół Lamberta-Eatona powoduje, że przeciwciała atakują presynaptyczne kanały wapniowe. łańcuch zdarzeń prowadzący do pomyślnej transmisji przez skrzyżowanie. Jeden odkryty typ wrodzonej miastenii może wpływać na połączenie presynaptycznie poprzez mutację w genie kodującym acetylotransferazę cholinową. (odniesienie 31)

Istnieje wiele mechanizmów, przez które funkcja presynaptyczna może zostać osłabiona. Najczęściej powoduje to zmniejszenie uwalniania acetylocholiny. Może również zaburzać egzocytozę pęcherzyków, zakłócając kompleks kierujący łączeniem pęcherzyków i uwalnianiem ich zawartości. Mechanizm działania może również osłabiać kanały wapniowe, które indukują egzocytozę pęcherzyków. Inne kanały jonowe mogą również zostać zakłócone, takie jak kanały potasowe powodujące nieefektywną repolaryzację błony presynaptycznej, jak w neuromiotonii (odniesienie 5).

Synapsa

W szczelinie synaptycznej neuroprzekaźnik normalnie dyfunduje przez synapsę, aby ostatecznie skontaktować się z receptorami postsynaptycznymi. Jednak po opuszczeniu błony presynaptycznej neuroprzekaźniki mogą być utrudnione przez podzbiór chorób, które zakłócają przenoszenie neuroprzekaźników przez synapsę. Obecnie znanym mechanizmem, który działa poprzez szczelinę synaptyczną, powodując upośledzenie normalnego funkcjonowania, jest inna wrodzona miastenia gravis. (odnośnik 7) Mechanizm ten jest jedyną obecnie znaną chorobą, która działa na synapsę. (odnośnik 12). Działa poprzez upośledzenie funkcji enzym, który rozkłada acetylocholinę, powodując, że staje się ona bardzo hipertoniczna w synapsie. (odniesienie 12) Ten wzrost acetylocholiny w synapsie zakłóca normalne funkcjonowanie połączenia. (odniesienie 32) (odniesienie 33)

Postsynaptyczny

Największa liczba chorób dotyczy połączenia nerwowo-mięśniowego postsynaptycznie. Innymi słowy, jest najbardziej podatny na negatywną interwencję.(odniesienie 7) Celem tych chorób postsynaptycznych może być wiele różnych białek. Najpowszechniejsza jest miastenia gravis o podłożu immunologicznym, wpływająca na receptory acetylocholiny w błonie postsynaptycznej (odnośnik 35) Wszystkie choroby, które wpływają na błonę postsynaptyczną, są postaciami miastenii gravis. miastenia gravis, miastenia noworodkowa, miastenia wywołana lekami i kilka rodzajów miastenii wrodzonej, w której produktem zmutowanego genu jest białko postsynaptyczne (odnośnik przemianowany z 5)

Najczęstsze choroby

Miasthenia gravis

Myasthenia gravis jest najczęstszą chorobą nerwowo-mięśniową wpływającą na funkcję płytki końcowej u pacjentów. Występuje u 1 osoby na 10 000 w populacji, a jej początek występuje zwykle u osób młodszych lub starszych. (odniesienie 14)

Nabyta myasthenia gravis jest najczęstszą chorobą połączenia nerwowo-mięśniowego (odnośnik 7) Ważne obserwacje poczynili Patrick i Lindstrom w 1973 roku, kiedy odkryli, że przeciwciała atakujące receptory acetylocholiny były obecne w około 85% przypadków miastenii gravis. 13)(odniesienie 36) Pozostałe choroby były również wynikiem ataków przeciwciał na ważne białka, ale zamiast receptora acetylocholiny winowajcami były MuSK, specyficzna dla mięśni kinaza surowicy i białko związane z receptorem lipoproteinowym. (odniesienie 36) Tak więc te mechanizmy opisują myasthenia gravis, która jest nabyta, a nie wrodzona, wpływając na te ważne białka poprzez odpowiedź immunologiczną przeciwko własnym antygenom. Przypadki niewywołane przez przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny zostały umownie nazwane seronegatywną miastenią gravis (odnośnik 37). Termin seronegatywny pojawił się, ponieważ naukowcy testowali przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny u pacjentów z myasthenia gravis, co skutkowało negatywnymi wynikami testów w surowicy. Nie oznacza to, że nie ma przeciwciał, ale ta terminologia pojawiła się tylko dlatego, że naukowcy testowali niewłaściwy antygen. (odniesienie 36) (odniesienie 38)

Noworodkowa myasthenia gravis jest bardzo rzadkim stanem, w którym matka z myasthenia gravis przekazuje swoje przeciwciała dziecku przez łożysko, powodując, że rodzi się ono z przeciwciałami, które przyłączają autoantygeny (odniesienie 12).

Myasthenia gravis wywołana lekami jest również bardzo rzadkim stanem, w którym leki farmakologiczne powodują blokadę lub zakłócenie mechanizmu NMJ. (odnośnik 12) Robert W. Barrons podsumowuje możliwe przyczyny wywołanej lekami miastenii: „Najczęstszą przyczyną był prednizon jako nasilające miastenię gravis, a D-penicylamina była najczęściej związana z zespołem miastenicznym. Największą częstość blokowania nerwowo-mięśniowego wywołanego lekami obserwowano w przypadku pooperacyjnej depresji oddechowej wywołanej przez aminoglikozydy. Jednak leki, które mogą mieć negatywny wpływ na pacjentów z miastenią, to leki stosowane w leczeniu miastenii. leczenie choroby. Obejmują one nadużywanie leków antycholinoesterazowych, wysokie dawki prednizonu oraz znieczulenie i blokery nerwowo-mięśniowe w tymektomii.” (odnośnik 39)

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS)

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS) jest podobny do miastenii gravis, ponieważ jest to odpowiedź immunologiczna działająca przeciwko określonemu białku w połączeniu nerwowo-mięśniowym. Różnica polega na tym, że LEMS jest wynikiem odpowiedzi autoimmunologicznej na bramkowane napięciem kanały wapniowe błony presynaptycznej. (odnośnik 14) Przeciwciała atakują bramkowane napięciem kanały wapniowe typu P/Q. (odnośnik 35) Nieprawidłowa aktywność tego kanału jonowego, który zazwyczaj inicjuje proces pęcherzyków acetylocholinowych z błony presynaptycznej, gdy błona jest wystarczająco zdepolaryzowana, powoduje uwalnianie mniejszej ilości acetylocholiny do synapsy. (odnośnik 12) LEMS występuje około 20 razy rzadziej niż miastenia gravis. odniesienie 40)

LEMS różni się również od myasthenia gravis tym, że zwykle wiąże się z drobnokomórkowym rakiem płuca, który występuje u 60% pacjentów. (referencja 40) Wydaje się, że wraz z rozwojem nowotworu organizm zacznie wytwarzać przeciwciała przeciwko rakowi , a w niektórych przypadkach przeciwciała mogą również atakować kanały wapniowe obecne w błonie presynaptycznej. (odnośnik 12) W przypadkach, gdy u pacjenta nie występuje nowotwór, zwykle istnieje inna choroba autoimmunologiczna, która powoduje, że układ odpornościowy staje się nadpobudliwy atakuje własne antygeny (odniesienie 40)

Inne choroby

Neuromiotonia

Neuromiotonię dzieli się na trzy typy. (odnośnik 14) Najczęstszą postacią tej choroby jest nabyta neuromiotonia, która jest wynikiem autoimmunologicznego ataku na kanały potasowe bramkowane napięciem prostownika. (odnośnik 12) Powoduje to, że błona presynaptyczna pozostaje hiperpolaryzowana. , co utrudnia wystąpienie odpowiednich depolaryzacji.(odniesienie 5)

Wrodzona miastenia

Jest to najbardziej złożony i zróżnicowany wrodzony zespół miasteniczny. (odnośnik 29) Ponieważ jest to zaburzenie genetyczne, istnieją nieskończone możliwości mutacji genów na różne sposoby, które mogłyby zakłócić normalne funkcjonowanie połączenia nerwowo-mięśniowego. Określono około 11 docelowych genów. (odnośnik 3) Jego częstość występowania w populacji jest bardzo trudna do zmierzenia, ponieważ jest to rzadkie zaburzenie genetyczne, które przedstawia się jako zaburzenie połączenia nerwowo-mięśniowego, ale w Wielkiej Brytanii szacuje się, że wynosi 1 na 200 000 populacji. (Odnośnik 29) Głównymi objawami wskazującymi na zespół wrodzony są objawy obecne przy urodzeniu, takie jak osłabienie i depresyjna reakcja na powtarzającą się stymulację nerwów. (Odnośnik 29)

Ponieważ choroba ma charakter genetyczny i nie jest zależna od układu immunologicznego, wszelkie testy surowicy będą ujemne, ponieważ wrodzona miastenia nie jest wynikiem przeciwciał atakujących ważne białka NMJ. (odnośnik 7) Wiedza o tej chorobie jest bardzo plastyczna, ponieważ nowe geny, które można „wpłynąć” (dotknięte? skuteczne?), mogą zostać odkryte, gdy uzyskamy lepszy wgląd w różne typy.

Botulizm

Neurotoksyna może oddziaływać na połączenie nerwowo-mięśniowe postsynaptycznie lub presynaptycznie, ponieważ istnieje kilka różnych form toksyn, na które wrażliwy jest NMJ. w ten sposób powodując nieprawidłowe funkcjonowanie NMJ. (odniesienie 12)

Diagnoza

Testy

Leczenie

Leczenie objawowe

Inhibitory cholinesterazy w AChR

Leczenie immunosupresyjne

  • Tymektomia
  • Terapia medyczna: kortykosteroidy, niesteroidowa immunosupresja
  • Leczenie krótkoterminowe: plazmafereza, IVIG

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne