Neuroprotekcja - Neuroprotection

Neuroprotekcja odnosi się do względnego zachowania struktury i/lub funkcji neuronów . W przypadku trwającej zniewagi (zniewagi neurodegeneracyjnej) względne zachowanie integralności neuronalnej implikuje zmniejszenie szybkości utraty neuronów w czasie, co można wyrazić jako równanie różniczkowe. Jest to szeroko zbadane opcją leczenia dla wielu ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym chorób neurodegeneracyjnych, udaru , urazu mózgu , uszkodzenia rdzenia kręgowego i ostrego zarządzania zużyciem neurotoksyny (tj metamfetamina przedawkowania). Neuroprotekcja ma na celu zapobieganie lub spowolnienie postępu choroby i wtórnych urazów poprzez zatrzymanie lub przynajmniej spowolnienie utraty neuronów . Pomimo różnic w objawach lub urazach związanych z zaburzeniami OUN , wiele mechanizmów stojących za neurodegeneracją jest takich samych. Powszechne mechanizmy uszkodzenia neuronów obejmują zmniejszone dostarczanie tlenu i glukozy do mózgu, niewydolność energetyczną, podwyższony poziom stresu oksydacyjnego , dysfunkcję mitochondriów, ekscytotoksyczność , zmiany zapalne, akumulację żelaza i agregację białek. Spośród tych mechanizmów terapie neuroprotekcyjne często są ukierunkowane na stres oksydacyjny i ekscytotoksyczność – oba te czynniki są silnie związane z zaburzeniami OUN. Stres oksydacyjny i ekscytotoksyczność nie tylko mogą wywołać śmierć komórek nerwowych, ale w połączeniu mają działanie synergiczne, które powoduje jeszcze większą degradację niż same. Dlatego ograniczenie ekscytotoksyczności i stresu oksydacyjnego jest bardzo ważnym aspektem neuroprotekcji. Powszechnymi terapiami neuroprotekcyjnymi są antagoniści glutaminianu i przeciwutleniacze , których celem jest ograniczenie odpowiednio ekscytotoksyczności i stresu oksydacyjnego.

Ekscytotoksyczność

Ekscytotoksyczność glutaminianu jest jednym z najważniejszych mechanizmów wywołujących śmierć komórek w zaburzeniach OUN . Nadmierne wzbudzenie receptorów glutaminianu , w szczególności receptorów NMDA , pozwala na zwiększenie napływu jonów wapnia (Ca2 ⁺ ) z powodu braku specyficzności w kanale jonowym otwieranym po związaniu glutaminianu. Ponieważ Ca ²⁺ gromadzi się w neuronie, przekroczone są poziomy buforowania mitochondrialnej sekwestracji Ca ²⁺ , co ma poważne konsekwencje dla neuronu. Ponieważ Ca ²⁺ jest przekaźnikiem wtórnym i reguluje dużą liczbę dalszych procesów, akumulacja Ca ²⁺ powoduje nieprawidłową regulację tych procesów, prowadząc ostatecznie do śmierci komórki. Uważa się również, że Ca ²⁺ wywołuje zapalenie nerwów, kluczowy składnik we wszystkich zaburzeniach OUN.

Antagoniści glutaminianu

Antagoniści glutaminianu są podstawowym leczeniem stosowanym w celu zapobiegania lub pomocy w kontrolowaniu ekscytotoksyczności w zaburzeniach OUN. Celem tych antagonistów jest hamowanie wiązania glutaminianu z receptorami NMDA tak, że można uniknąć akumulacji Ca2 ^+, a zatem ekscytotoksyczności. Stosowanie antagonistów glutaminianu stanowi ogromną przeszkodę, ponieważ leczenie musi przezwyciężyć selektywność, tak że wiązanie jest hamowane tylko wtedy, gdy występuje ekscytotoksyczność. Wiele antagonistów glutaminianu zostało zbadanych jako opcje w zaburzeniach OUN, ale okazało się, że wielu z nich nie jest skutecznych lub ma nie do zniesienia skutki uboczne. Antagoniści glutaminianu to gorący temat badań. Poniżej kilka zabiegów, które mają obiecujące wyniki na przyszłość:

• Estrogen: 17β-Estradiol pomaga regulować ekscytotoksyczność poprzez hamowanie receptorów NMDA, a także innych receptorów glutaminianu.
• Ginsenozyd Rd: Wyniki badania pokazują, że ginsenozyd rd osłabia ekscytotoksyczność glutaminianu. Co ważne, badania kliniczne leku u pacjentów z udarem niedokrwiennym pokazują, że jest on skuteczny i nieinwazyjny.
• Progesteron : Dobrze wiadomo, że podawanie progesteronu pomaga w zapobieganiu wtórnym urazom u pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu i udarem.
• Symwastatyna : Wykazano, że podawanie w modelach choroby Parkinsona ma wyraźne działanie neuroprotekcyjne, w tym działanie przeciwzapalne z powodu modulacji receptora NMDA.
• Memantyna : Jako antagonista NMDA o niskim powinowactwie, który jest niekonkurencyjny, memantyna hamuje ekscytotoksyczność indukowaną przez NMDA, jednocześnie zachowując pewien stopień sygnalizacji NMDA.
• Riluzol jest lekiem antyglutaminergicznym stosowanym w celu spowolnienia progresji stwardnienia zanikowego bocznego.

Stres oksydacyjny

Podwyższony poziom stresu oksydacyjnego może być częściowo spowodowany zapaleniem układu nerwowego, które jest powszechnie rozpoznawaną częścią niedokrwienia mózgu, a także wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorobą Parkinsona , chorobą Alzheimera i stwardnieniem zanikowym bocznym . Podwyższony poziom stresu oksydacyjnego jest powszechnie celem terapii neuroprotekcyjnych ze względu na ich rolę w wywoływaniu apoptozy neuronów. Stres oksydacyjny może bezpośrednio spowodować śmierć komórek neuronowych lub wywołać kaskadę zdarzeń, które prowadzą do nieprawidłowego fałdowania białek, wadliwego działania proteasomów, dysfunkcji mitochondriów lub aktywacji komórek glejowych. Jeśli jedno z tych zdarzeń zostanie wyzwolone, następuje dalsza neurodegradacja, ponieważ każde z tych zdarzeń powoduje apoptozę komórek neuronowych. Zmniejszając stres oksydacyjny poprzez terapie neuroprotekcyjne, można zahamować dalszą neurodegradację.

Przeciwutleniacze

Przeciwutleniacze są podstawowym środkiem stosowanym do kontrolowania poziomu stresu oksydacyjnego. Przeciwutleniacze działają w celu wyeliminowania reaktywnych form tlenu , które są główną przyczyną neurodegradacji. Skuteczność przeciwutleniaczy w zapobieganiu dalszej neurodegradacji zależy nie tylko od choroby, ale może również zależeć od płci, pochodzenia etnicznego i wieku. Poniżej wymieniono typowe przeciwutleniacze, które wykazują skuteczność w zmniejszaniu stresu oksydacyjnego w co najmniej jednej chorobie neurodegeneracyjnej:

• Acetylocysteina : Działa na różnorodne czynniki związane z patofizjologią wielu zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym transmisję glutaminianergiczną, przeciwutleniacz glutation, neurotrofiny, apoptozę, funkcje mitochondriów i szlaki zapalne.
• Krocyna : Pochodząca z szafranu , krocyna okazała się być silnym przeciwutleniaczem neuronalnym .
• Estrogen: Wykazano, że 17α-estradiol i 17β-estradiol są skuteczne jako przeciwutleniacze. Potencjał tych leków jest ogromny. 17α-estradiol jest niestrogennym stereoizomerem 17β-estradiolu. Skuteczność 17α-estradiolu jest ważna, ponieważ pokazuje, że mechanizm jest zależny od obecności określonej grupy hydroksylowej, ale niezależny od aktywacji receptorów estrogenowych. Oznacza to, że można opracować więcej przeciwutleniaczy z masywnymi łańcuchami bocznymi, aby nie wiązały się z receptorem, ale nadal miały właściwości przeciwutleniające.
• Olej rybny : zawiera wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-3, o których wiadomo, że kompensują stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondriów. Ma wysoki potencjał neuroprotekcyjny i przeprowadza się wiele badań dotyczących skutków w chorobach neurodegeneracyjnych
• Minocyklina : Minocyklina jest półsyntetycznym związkiem tetracyklinowym zdolnym do przekraczania bariery krew-mózg. Wiadomo, że jest silnym przeciwutleniaczem i ma szerokie właściwości przeciwzapalne. Wykazano, że minocylina ma aktywność neuroprotekcyjną w OUN w chorobie Huntingtona, chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera i ALS.
• PQQ : Pirolochinolinochinon (PQQ) jako przeciwutleniacz ma wiele trybów neuroprotekcji.
• Resweratrol : Resweratrol zapobiega stresowi oksydacyjnemu poprzez osłabienie cytotoksyczności wywołanej nadtlenkiem wodoru i wewnątrzkomórkowej akumulacji ROS. Wykazano, że wywiera działanie ochronne w wielu zaburzeniach neurologicznych, w tym w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, stwardnieniu rozsianym i ALS, jak również w niedokrwieniu mózgu.
• Winpocetyna : Winpocetyna wywiera działanie neuroprotekcyjne w niedokrwieniu mózgu poprzez działanie na kanały kationowe, receptory glutaminianu i inne szlaki. Spadek dopaminy wytwarzanej przez winpocetynę może przyczynić się do jej ochronnego działania przed uszkodzeniem oksydacyjnym, szczególnie w strukturach bogatych w dopaminę. Winpocetyna jako unikalny środek przeciwzapalny może być korzystna w leczeniu chorób neurozapalnych. Zwiększa przepływ krwi w mózgu i dotlenienie.
• THC : Delta 9-tetrahydrokannabinol wywiera działanie neuroprotekcyjne i antyoksydacyjne poprzez hamowanie neurotoksyczności NMDA w hodowlach neuronów wystawionych na toksyczne poziomy neuroprzekaźnika, glutaminianu.
• Witamina E : Witamina E ma różne reakcje jako przeciwutleniacz w zależności od leczonej choroby neurodegeneracyjnej. Jest najskuteczniejszy w chorobie Alzheimera i wykazano, że ma wątpliwe działanie neuroprotekcyjne podczas leczenia ALS. Metaanaliza obejmująca 135 967 uczestników wykazała, że ​​istnieje istotny związek między dawką witaminy E a śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny, przy dawkach równych lub większych niż 400 jm na dzień wykazujących wzrost śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Jednak przy niższych dawkach następuje spadek śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, optymalnie 150 jm na dobę. Witamina E jest nieskuteczna w neuroprotekcji w chorobie Parkinsona.

Używki

Stymulatory receptorów NMDA mogą prowadzić do ekscytotoksyczności glutaminianu i wapnia oraz zapalenia nerwów . Niektóre inne stymulanty, w odpowiednich dawkach, mogą jednak działać neuroprotekcyjnie.

• Selegilina : Wykazano, że spowalnia wczesny postęp choroby Parkinsona i opóźnia pojawienie się niepełnosprawności średnio o dziewięć miesięcy.
• Nikotyna : Wykazano, że opóźnia wystąpienie choroby Parkinsona w badaniach z udziałem małp i ludzi.
• Kofeina : chroni przed chorobą Parkinsona. Kofeina indukuje neuronalną syntezę glutationu poprzez promowanie wychwytu cysteiny, co prowadzi do neuroprotekcji.

Inne zabiegi neuroprotekcyjne

Istnieje więcej opcji leczenia neuroprotekcyjnego, które są ukierunkowane na różne mechanizmy neurodegradacji. Prowadzone są dalsze badania w celu znalezienia jakiejkolwiek metody skutecznej w zapobieganiu wystąpieniu lub progresji chorób neurodegeneracyjnych lub urazów wtórnych. Obejmują one:

• Inhibitory kaspazy : są one głównie stosowane i badane pod kątem ich działania przeciwapoptotycznego .
• Czynniki troficzne : badane jest zastosowanie czynników troficznych do neuroprotekcji w zaburzeniach OUN, szczególnie w ALS. Potencjalnie neuroprotekcyjne czynniki troficzne obejmują CNTF , IGF-1 , VEGF i BDNF .
• Hipotermia terapeutyczna : jest badana jako opcja leczenia neuroprotekcyjnego dla pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu i podejrzewa się, że pomaga zmniejszyć ciśnienie śródczaszkowe.
• Istnieją doniesienia, że erytropoetyna chroni komórki nerwowe przed toksycznością glutaminianu wywołaną niedotlenieniem (patrz erytropoetyna w neuroprotekcji ).
• Lit wywiera działanie neuroprotekcyjne i stymuluje neurogenezę poprzez wiele ścieżek sygnałowych; hamuje kinazę syntazy glikogenu-3 (GSK-3), pobudza neurotrofiny i czynniki wzrostu (np. czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF)), moduluje cząsteczki zapalne, reguluje czynniki neuroprotekcyjne (np. chłoniak z komórek B-2 (Bcl- 2), białko szoku cieplnego 70 (HSP-70)) i jednocześnie obniża czynniki proapoptotyczne. Wykazano, że lit zmniejsza śmierć neuronów, aktywację mikrogleju, indukcję cyklooksygenazy-2, amyloid-β (Aβ) i hiperfosforylowane poziomy tau, zachowuje integralność bariery krew-mózg, łagodzi deficyty neurologiczne i zaburzenia psychiczne oraz poprawia uczenie się i wynik pamięci.
• Neuroprotectin D1 i inne neuroprotectins (patrz wyspecjalizowane proresolving mediatorami # protectins DHA pochodzące / neuroprotectins ) i niektóre resolvins z serii D (tj RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 i RvD6 patrz wyspecjalizowane proresolving mediatorów # DHA pochodzącego Resolvins ) są docosanoid metabolity kwasu tłuszczowego omega-3 , kwas dokozaheksaenowy (DHA), a resolvins serii E (RvD1, RvD2 i RvD3 patrz wyspecjalizowane proresolving mediatorami # resolvins EPA pochodne (np rve) ) są eikozanoidów metabolity omega 3 kwas tłuszczowy, kwas eikozapentaenowy (EPA). Wykazano, że te metabolity, które powstają w wyniku działania enzymów lipooksygenazy komórkowej , cyklooksygenazy i/lub cytochromu P450 na DHA lub EPA, mają silne działanie przeciwzapalne i neuroprotekcyjne w różnych modelach chorób neurologicznych związanych z zapaleniem, takich jak jak różne choroby zwyrodnieniowe, w tym choroba Alzheimera. Opracowywany jest metabolicznie oporny analog RvE1 do leczenia choroby siatkówki, a mimetyki neuroprotektyny D1 są opracowywane do leczenia chorób neurodegeneracyjnych i utraty słuchu.

Zobacz też

• Neurodegeneracja
• Neuroregeneracja

Bibliografia

Dalsza lektura

Artykuły

Książki