Danazol - Danazol

Danazol

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Danatrol, Danocrine, Danol, Danoval, inne
Inne nazwy	WIN-17757; 2,3-izoksazoletisteron; 2,3-izoksazol-17a-etynylotestosteron; 17α-Etynylo-17β-hydroksyandrost-4-en-[2,3-d]izoksazol
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a682599
Kategoria ciąży
Drogi administracji	Ustami
Klasa leków	androgen ; steryd anaboliczny ; progestagen ; progestyna ; Antygonadotropina ; Inhibitor steroidogenezy ; Antyestrogen
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	Nasycony z dawką, wyższy z przyjmowaniem pokarmu
Wiązanie białek	Do albuminy , SHBG , CBG
Metabolizm	Wątroba ( CYP3A4 )
Metabolity	• 2-OHM-Ethisteron • Ethisteron
Okres półtrwania eliminacji	Ostre: 3–10 godzin Przewlekłe: 24-26 godzin
Wydalanie	Mocz , kał
Identyfikatory
Nazwa IUPAC (1 S , 2 R , 13 R , 14 S , 17 R , 18 S ) -17-etynylo-2,18-dimetylo-7-oksa-6-azapentacyclo [11.7.0.0 2,10 0,0 4,8 . 0 14,18 ]icosa-4(8),5,9-trien-17-ol
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.037.503
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 22 H 27 N O 2
Masa cząsteczkowa	337,463  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@H]1CC[C@]2(C#C)O)CCC4=CC5=C(C[C@]34C) C=NO5
InChI InChI=1S/C22H27NO2/c1-4-22(24)10-8-18-16-6-5-15-11-19-14(13-23-25-19)12-20(15,2) 17(16)7-9-21(18,22)3/h1,11,13,16-18,24H,5-10,12H2,2-3H3/t16-,17+,18+,20+, 21+,22+/m1/s1 Tak Klucz: POZRVZJJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N Tak
(zweryfikować)

Danazol , sprzedawany pod nazwą Danocrine i innymi markami, jest lekiem stosowanym w leczeniu endometriozy , choroby włóknisto-torbielowatej piersi , dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego i innych schorzeń. Jest przyjmowany doustnie .

Stosowanie danazolu jest ograniczone przez maskulinizujące skutki uboczne, takie jak trądzik , nadmierny wzrost włosów i pogłębienie głosu . Danazol ma złożony mechanizm działania i charakteryzuje się słabym androgenem i sterydem anabolicznym , słabym progestagenem , słabą antygonadotropiną , słabym inhibitorem steroidogenezy i funkcjonalnym antyestrogenem .

Danazol odkryto w 1963 r. i wprowadzono do użytku medycznego w 1971 r. Ze względu na ich ulepszone profile działań niepożądanych, w szczególności brak maskulinizujących skutków ubocznych, danazol został w dużej mierze zastąpiony analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (analogi GnRH) w leczeniu endometrioza.

Zastosowania medyczne

Danazol stosuje się przede wszystkim w leczeniu endometriozy . Był również stosowany – głównie poza wskazaniami rejestracyjnymi – w innych wskazaniach, a mianowicie w leczeniu krwotoku miesiączkowego , włóknisto-torbielowatej choroby piersi , immunologicznej plamicy małopłytkowej , zespołu napięcia przedmiesiączkowego , bólu piersi i dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego . Chociaż nie jest to obecnie standardowe leczenie krwotoku miesiączkowego, danazol wykazał w badaniu znaczną ulgę u młodych kobiet z krwotokiem miesiączkowym, a ze względu na brak istotnych działań niepożądanych zaproponowano go jako leczenie alternatywne. Danazol wydaje się być przydatny w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego .

Dostępne formy

Danazol występuje w postaci kapsułek doustnych o mocy 50, 100 i 200 mg . Przyjmuje się go w dawce od 50 do 400 mg dwa lub trzy razy dziennie, łącznie od 100 do 800 mg dziennie w zależności od wskazania.

Przeciwwskazania

Danazol jest przeciwwskazany w czasie ciąży, ponieważ może powodować wirylizację płodów żeńskich . Kobiety przyjmujące danazol powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby zapobiec ciąży, jeśli są aktywne seksualnie .

Ponieważ danazol jest metabolizowany w wątrobie , nie może być stosowany przez pacjentów z chorobami wątroby , au pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię należy okresowo monitorować czynność wątroby .

Skutki uboczne

Niepokojące są androgenne skutki uboczne, ponieważ niektóre kobiety przyjmujące danazol mogą doświadczać niepożądanego porostu włosów ( hirsutyzm ), trądziku , nieodwracalnego pogłębienia głosu lub niekorzystnego profilu lipidowego krwi . Ponadto może wystąpić zanik piersi i zmniejszenie rozmiaru piersi. Lek może również powodować uderzenia gorąca , podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i zmiany nastroju .

Stosowanie danazolu w endometriozie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika . Pacjentki z endometriozą mają specyficzne czynniki ryzyka raka jajnika, więc może to nie dotyczyć innych zastosowań. Danazol, podobnie jak większość innych sterydów anabolicznych, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów wątroby . Są to na ogół łagodne .

Farmakologia

Farmakodynamika

Danazol posiada złożoną farmakologię z wieloma mechanizmami działania . Obejmują one bezpośrednie wiązanie do i aktywowanie receptorów hormonów płciowych , bezpośredniego hamowania z enzymów zaangażowanych w steroidów i bezpośrednie wiązanie do zajęciem dla hormonów steroidowych są białka nośnikowe i w konsekwencji przemieszczenia hormonów sterydowych z tych białek. Lek charakteryzuje się jako słaby androgen i anaboliczny , słaby progestagen , słaby antygonadotropina , słaby inhibitor steroidogenezy i funkcjonalny antyestrogen .

Modulacja receptorów hormonów steroidowych

Danazol jest opisany jako wykazujący wysokie powinowactwo do receptora androgenowego (AR), umiarkowane powinowactwo do receptora progesteronowego (PR) i receptora glukokortykoidowego (GR) oraz słabe powinowactwo do receptora estrogenowego (ER). Jako androgen, danazol jest opisywany jako słaby, około 200-krotnie słabszy niż testosteron w testach biologicznych . Lek może działać zarówno jako agonista, jak i antagonista PR w zależności od testu biologicznego, co wskazuje, że można go uznać za selektywny modulator receptora progesteronu (SPRM). Mimo, że powinowactwo i skuteczność samego danazol pod PR są stosunkowo niskie, ethisterone, jeden z głównych metabolitów danazol, opisano jako słaby progestagenu (i jest stosowany klinicznie jako gestagen), co prawdopodobnie prowadzi do zwiększenia do in aktywność progestagenowa danazolu w warunkach in vivo . Uważa się, że aktywność danazolu w ER jest minimalna, chociaż w bardzo wysokich stężeniach lek może znacząco działać jako agonista ER. Uważa się, że danazol działa znacząco jako agonista GR, a zatem jako glukokortykoid . W związku z tym może tłumić układ odpornościowy w wystarczających dawkach.

Hamowanie enzymów steroidogenezy

Danazol stwierdzono, że działają jako inhibitor , w różnym stopniu, o różnych steroidogennych enzymów , w tym cholesterolu łańcucha bocznego enzymu trawienia , 3β-hydroksysteroidowej / Δ ^5-4 izomeraza , 17α hydroksylazy , 17,20-liazy , dehydrogenaza 17β- hydroksysteroidowa , 21- hydroksylaza i 11β- hydroksylaza . Stwierdzono także, stwierdzono, że słaby inhibitor steroidów sulfatazy (K _I = 2.3-8.2 um), enzymu, który przekształca DHEA-S język DHEA i siarczanu estronu do estronu (które mogą być następnie odpowiednio przekształcone estronu (z androstenodionem jako związek pośredni) i estradiol ), chociaż inne badanie wykazało, że jego hamowanie jest silne i potencjalnie istotne klinicznie. Chociaż w sprzeczności z powyższymi danymi, inne badanie wykazało, że danazol słabo hamował również aromatazę, z 44% hamowaniem przy stężeniu 10 μM.

Zgodnie z jego hamowaniem steroidogenezy , badania kliniczne wykazały , że danazol bezpośrednio i znacząco hamuje steroidogenezę nadnerczy , jajników i jąder in vivo . Stwierdzono, że enzymatyczna produkcja estradiolu , progesteronu i testosteronu jest zahamowana.

Dla porównania, stężenia krążącego danazolu mieszczą się w zakresie 2 μM w dawce 600 mg/dzień u kobiet.

Zajęcie i regulacja w dół białek nośnikowych

Wiadomo, że danazol wiąże się z dwoma białkami nośnikowymi hormonów steroidowych: globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), która wiąże androgeny i estrogeny ; oraz globulinę wiążącą kortykosteroidy (CBG), która wiąże progesteron i kortyzol . Uważa się, że wiązanie danazolu z SHBG ma większe znaczenie kliniczne. Zajmując SHBG i CBG, danazol zwiększa stosunek wolnego testosteronu, estradiolu, progesteronu i kortyzolu związanego z białkami osocza . Tabela po prawej pokazuje różnicę w poziomie testosteronu u kobiet przed menopauzą leczonych danazolem.

Jak widać, odsetek wolnego testosteronu jest potrojony u kobiet leczonych danazolem. Zdolność danazolu do zwiększania poziomu wolnego testosteronu sugeruje, że część jego słabych efektów androgennych pośrednio pośredniczy przez ułatwianie aktywności testosteronu i dihydrotestosteronu poprzez wypieranie ich z SHBG. Jednak oprócz wiązania i zajmowania SHBG, danazol zmniejsza również wytwarzanie SHBG w wątrobie, a tym samym poziomy SHBG, a zatem może być również zaangażowana regulacja w dół SHBG. Danazol prawdopodobnie zmniejsza wytwarzanie SHBG przez wątrobę poprzez zmniejszenie aktywności estrogenowej i androgennej w wątrobie (ponieważ androgeny i estrogeny odpowiednio zmniejszają i zwiększają syntezę SHBG w wątrobie). Zgodnie z poglądem, że supresja SHBG jest zaangażowana w androgenne działanie danazolu, lek ma synergistyczne, a nie addytywne działanie androgenne w połączeniu z testosteronem w testach biologicznych (co najprawdopodobniej jest wtórne do zwiększonego poziomu wolnego testosteronu).

Warto zauważyć, że 2-hydroksymetyloetysteron, główny metabolit danazolu, krąży w stężeniach 5–10 razy większych niż danazol i jest dwukrotnie silniejszy niż danazol w wypieraniu testosteronu z SHBG. W związku z tym większość zajmowania SHBG przez danazol może w rzeczywistości wynikać z tego metabolitu.

Aktywność antygonadotropowa

Poprzez słabą aktywność progestagenową i androgenną, poprzez aktywację PR i AR w przysadce , danazol wywołuje działanie antygonadotropowe . Chociaż nie wpływa znacząco na poziom podstawowego hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) u kobiet przed menopauzą (a tym samym nie tłumi głęboko poziomu gonadotropin ani hormonów płciowych, jak inne, silniejsze antygonadotropiny), lek zapobiega wzrost cyklu w poziomach tych hormonów podczas cyklu menstruacyjnego . W ten sposób hamuje wzrost poziomu estrogenu i progesteronu w tym czasie i zapobiega owulacji .

Mechanizm działania w endometriozie

Ponieważ danazol zmniejsza produkcję i poziom estrogenu, ma funkcjonalne właściwości antyestrogenowe . Połączenie jego antyestrogenowe, androgennych i progestagenowych lub antiprogestogenic działań powodują zanik w błonie śluzowej macicy , co zmniejsza nasilenie objawów endometriozy.

Efekty u mężczyzn

U mężczyzn stwierdzono, że danazol hamuje wydzielanie gonadotropin i znacznie obniża poziom testosteronu, prawdopodobnie ze względu na jego działanie jako inhibitora steroidogenezy i antygonadotropiny. Jednak nawet przy najwyższej ocenianej dawce (800 mg/dzień) spermatogeneza pozostała niezmieniona.

Farmakokinetyka

Biodostępność z danazol jest niska. Ponadto poziomy krążącego danazolu nie wzrastają proporcjonalnie ze wzrostem dawek, co wskazuje na nasycenie biodostępności. Stwierdzono, że przy podawaniu pojedynczej dawki czterokrotny wzrost dawki danazolu zwiększał maksymalne poziomy tylko o 1,3 i 2,2-krotnie, a obszar pod krzywą 1,6- i 2,5-krotnie u osób na czczo. i stanów federalnych, odpowiednio. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku podawania przewlekłego. Stwierdzono, że przyjmowanie danazolu z pożywieniem (>30 gramów tłuszczu) zwiększa biodostępność i szczytowe poziomy danazolu od 3 do 4 razy przy pojedynczej dawce i od 2 do 2,5 razy przy długotrwałym podawaniu. Po podaniu danazolu maksymalne stężenia występują po 2 do 8 godzinach, z medianą 4 godzin. Poziomy stanu stacjonarnego danazolu są osiągane po 6 dniach podawania dwa razy dziennie. Danazol jest lipofilny i może przenikać do błon komórkowych , co wskazuje, że prawdopodobnie przenika głęboko do przedziałów tkankowych . Objętość dystrybucji danazolu 3.4 L. Danazol jest znany z białkami osocza z albuminą , SHBG, CBG i.

Danazol jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy takie jak CYP3A4 . Jego okres półtrwania jest różny w różnych badaniach, ale stwierdzono, że jest od 3 do 10 godzin po podaniu pojedynczej dawki i od 24 do 26 godzin po wielokrotnym podaniu. Główne metabolity danazolu są 2-hydroxymethylethisterone (znane również jako 2-hydroxymethyldanazol, utworzony przez CYP3A4 i opisane jako nieaktywne) i ethisterone (progestagen i androgenu) i inne, pomniejsze metabolity obejmują hemibursztynianu ² -hydroxymethylethisterone, 6β-hydroksy-2 -hydroxymethylethisterone i δ ¹ -6β-hydroksy-2-hydroxymethylethisterone. Zidentyfikowano co najmniej 10 różnych metabolitów. Danazol jest wydalany z moczem i kałem , przy czym dwa główne metabolity w moczu to 2-hydroksymetyloetysteron i etisteron.

Chemia

Danazol, znany również jako 2,3-izoksazol-17a-ethynyltestosterone lub 17α-etynylo-17p-hydroksyandrost-4-en [2,3-d] izoksazolu, jest syntetycznym androstan sterydów i pochodną z testosteronu i ethisterone ( 17α-etynylotestosteron). Jest to konkretnie pochodna etysteronu, w której keton C3 jest zastąpiony ugrupowaniem 2,3- izoksazolu (tj. pierścień izoksazolu jest skondensowany z pierścieniem A w pozycjach C2 i C3). Ethisteron jest słabym progestynem o słabym działaniu androgennym.

Historia

Danazol został zsyntetyzowany w 1963 roku przez zespół naukowców z Sterling Winthrop w Rensselaer w stanie Nowy Jork przez zespół, w skład którego wchodzili Helmutt Neumann, Gordon Potts, WT Ryan i Frederik W. Stonner. Został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 1971 roku jako pierwszy lek w kraju przeznaczony do leczenia endometriozy.

Społeczeństwo i kultura

Nazwy ogólne

Danazol to ogólna nazwa leku i jego INN , USAN , USP , BAN , DCF , DCIT i JAN . Znany jest również pod rozwojową nazwą kodową WIN-17757 .

Nazwy marek

Danazol jest lub był sprzedawany pod wieloma markami na całym świecie, w tym Anargil, Azol, Benzol, Bonzol, Cyclolady, Cyclomen, Danal, Danalol, Danamet, Danamin, Danasin, Danatrol, Danazant, Danazol, Danocrine, Danodiol, Danogen, Danokrin, Danol, Danonice, Danoval, Danzol, Dogalact ( weterynarz ), Dorink, Dzol, Ectopal, Elle, Gonablok, Gong Fu Yi Kang, Gynadom, Kodazol, Kupdina, Ladogal, Lozana, Mastodanatrol, Nazol, Norciden, Vabon i Winobanin.

Dostępność

Danazol jest dostępny w Stanach Zjednoczonych , Europie i na całym świecie.

Badania

Danazol był badany w leczeniu raka piersi u kobiet, ale powodował stosunkowo niski odsetek odpowiedzi, wynoszący około 15 do 20%.

Niskie dawki danazolu badano w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki w badaniu klinicznym III fazy .

W prospektywnym badaniu I/II fazy z 2016 r. podawano doustnie 800 mg na dobę 27 pacjentom z chorobami telomerowymi . Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było 20% zmniejszenie rocznego mierzonego wskaźnika utraty telomerów. Efekty toksyczne stanowiły główny punkt końcowy bezpieczeństwa. Badanie zostało przerwane wcześnie, po zmniejszeniu ścierania się telomerów u wszystkich 12 pacjentów, którzy mogli być oceniani. 12 z 27 pacjentów osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, z których 11 wydłużyło długość telomerów po 24 miesiącach. Odpowiedzi hematologiczne (drugorzędowy punkt końcowy skuteczności) wystąpiły u 10 z 12 pacjentów, których można było ocenić po 24 miesiącach. Podwyższony poziom enzymów wątrobowych i skurcze mięśni (znane działania niepożądane) stopnia 2. lub niższego wystąpiły odpowiednio u 41% i 33% pacjentów.

Bibliografia

Dalsza lektura

• Dmowskiego WP (marzec 1979). „Właściwości endokrynologiczne i kliniczne zastosowanie danazolu”. Nawóz. Sterylne . 31 (3): 237–51. doi : 10.1016/S0015-0282(16)43869-0 . PMID  374128 .
• Fraser IS (kwiecień 1979). „Danazol – steryd o unikalnej kombinacji działania”. Scott Med J . 24 (2): 147-50. doi : 10.1177/003693307902400209 . PMID  386503 . S2CID  11557840 .
• Potts GO, Schane HP, Edelson J (maj 1980). „Farmakologia i farmakokinetyka danazolu”. Narkotyki . 19 (5): 321–30. doi : 10.2165/00003495-198019050-00001 . PMID  6993179 . S2CID  39178416 .
• Jenkin G (maj 1980). „Recenzja: Mechanizm działania danazolu, nowej pochodnej steroidowej”. Aust NZJ Obstet Gynaecol . 20 (2): 113-8. doi : 10.1111/j.1479-828X.1980.tb00107.x . PMID  6998453 . S2CID  29935606 .
• Barbieri RL, Ryan KJ (październik 1981). „Danazol: farmakologia endokrynologiczna i zastosowania terapeutyczne”. Jestem. J. Obstet. Ginekol . 141 (4): 453–63. doi : 10.1016/0002-9378(81)90611-6 . PMID  7025640 .
• Dmowskiego WP (styczeń 1990). „Danazol. Syntetyczny steryd o różnych efektach biologicznych”. J Reprod Med . 35 (1 Suppl): 69–74, dyskusja 74–5. PMID  2404115 .
• Barbieri RL (1990). „Danazol: farmakologia molekularna, hormonalna i kliniczna”. Wałówka. Clin. Biol. Res . 323 : 241-52. PMID  2406750 .
• Hughes E, Brown J, Tiffin G, Vandekerckhove P (styczeń 2007). „Danazol na niewyjaśnioną niepłodność”. Cochrane Database Syst Rev (1): CD000069. doi : 10.1002/14651858.CD000069.pub2 . PMID  17253444 .
• Beaumont H, Augood C, Duckitt K, Lethaby A (lipiec 2007). „Danazol na obfite krwawienie miesiączkowe” . Cochrane Database Syst Rev (3): CD001017. doi : 10.1002/14651858.CD001017.pub2 . PMC  7028060 . PMID  17636649 .
• Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A (październik 2007). „Danazol na ból miednicy związany z endometriozą”. Cochrane Database Syst Rev (4): CD000068. doi : 10.1002/14651858.CD000068.pub2 . PMID  17943735 .
• Craig TJ (2008). „Ocena profilaktyki danazolem w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym”. Alergia Astma Proc . 29 (3): 225–31. doi : 10.2500/aap.2008.29.3107 . PMID  18387221 .
• Ke LQ, Yang K, Li J, Li CM (lipiec 2009). „Danazol na mięśniaki macicy” . Cochrane Database Syst Rev (3): CD007692. doi : 10.1002/14651858.CD007692.pub2 . PMC  7188078 . PMID  19588442 .
• Letchhumanan P, Thumboo J (luty 2011). „Danazol w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego: jakościowy przegląd systematyczny”. Nasienie. Zapalenie stawów . 40 (4): 298–306. doi : 10.1016/j.semarthrit.2010.03.005 . PMID  20541792 .