Neurofarmakologia - Neuropharmacology

Neurofarmakologia to badanie, w jaki sposób leki wpływają na funkcję komórkową układu nerwowego oraz mechanizmy neuronalne, poprzez które wpływają na zachowanie. Istnieją dwie główne gałęzie neurofarmakologii: behawioralna i molekularna. Neurofarmakologia behawioralna koncentruje się na badaniu wpływu leków na zachowanie człowieka ( neuropsychofarmakologia ), w tym na badaniu wpływu uzależnienia od leków i uzależnienia na ludzki mózg . Neurofarmakologia molekularna obejmuje badanie neuronów i ich interakcji neurochemicznych , a głównym celem jest opracowanie leków, które mają korzystny wpływ na funkcje neurologiczne. Oba te pola są ściśle ze sobą powiązane, ponieważ oba dotyczą oddziaływań neuroprzekaźników , neuropeptydów , neurohormonów , neuromodulatorów , enzymów , wtórnych posłańców , kotransporterów , kanałów jonowych i białek receptorowych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym . Badając te interakcje, naukowcy opracowują leki do leczenia wielu różnych zaburzeń neurologicznych, w tym bólu , chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera , zaburzeń psychicznych, uzależnień i wielu innych.

Historia

Neurofarmakologia nie pojawiła się na polu naukowym, dopóki na początku XX wieku naukowcy nie byli w stanie zrozumieć podstawowej wiedzy na temat układu nerwowego i sposobu, w jaki nerwy komunikują się między sobą. Przed tym odkryciem znaleziono leki, które wykazywały pewien rodzaj wpływu na układ nerwowy. W latach 30. francuscy naukowcy rozpoczęli pracę nad związkiem zwanym fenotiazyną w nadziei na zsyntetyzowanie leku, który byłby w stanie zwalczać malarię. Chociaż lek ten dawał bardzo małą nadzieję w stosowaniu przeciwko osobom zakażonym malarią, okazało się, że ma działanie uspokajające, a także wydaje się być korzystny dla pacjentów z chorobą Parkinsona. Ta metoda czarnej skrzynki, w której badacz podawał lek i badał odpowiedź, nie wiedząc, jak powiązać działanie leku z reakcją pacjenta, była głównym podejściem w tej dziedzinie, aż pod koniec lat 40. i na początku lat 50. naukowcy byli w stanie zidentyfikować specyficzne neuroprzekaźniki, takie jak noradrenalina ( biorąca udział w zwężaniu naczyń krwionośnych i zwiększeniu częstości akcji serca i ciśnienia krwi), dopamina (substancja chemiczna, której niedobór jest związany z chorobą Parkinsona) i serotonina (wkrótce zostanie uznana za głęboko powiązaną z depresją). ). W latach pięćdziesiątych naukowcy mogli również lepiej mierzyć poziomy określonych neurochemikaliów w ciele, a tym samym korelować te poziomy z zachowaniem. Wynalezienie zacisku napięciowego w 1949 roku umożliwiło badanie kanałów jonowych i potencjału czynnościowego nerwów . Te dwa główne wydarzenia historyczne w neurofarmakologii pozwoliły naukowcom nie tylko zbadać, w jaki sposób informacja jest przekazywana z jednego neuronu do drugiego, ale także zbadać, w jaki sposób neuron przetwarza tę informację w sobie.

Przegląd

Neurofarmakologia to bardzo szeroki obszar nauki, który obejmuje wiele aspektów układu nerwowego, od manipulacji pojedynczymi neuronami do całych obszarów mózgu, rdzenia kręgowego i nerwów obwodowych. Aby lepiej zrozumieć podstawy opracowywania leków, należy najpierw zrozumieć, w jaki sposób neurony komunikują się ze sobą.

Oddziaływania neurochemiczne

Aby zrozumieć potencjalne postępy w medycynie, które może przynieść neurofarmakologia, ważne jest, aby zrozumieć, w jaki sposób ludzkie zachowanie i procesy myślowe są przenoszone z neuronu na neuron i jak leki mogą zmieniać chemiczne podstawy tych procesów.

Neurony są znane jako komórki pobudliwe, ponieważ na ich błonie powierzchniowej znajduje się mnóstwo białek zwanych kanałami jonowymi, które pozwalają małym naładowanym cząsteczkom wchodzić i wychodzić z komórki. Struktura neuronu umożliwia odbiór informacji chemicznej przez jego dendryty , propagację przez perikaryon (ciało komórki) i w dół jego aksonu , a następnie przekazywanie do innych neuronów przez jego zakończenie aksonu . Te kanały jonowe bramkowane napięciem umożliwiają szybką depolaryzację w całym ogniwie. Ta depolaryzacja, jeśli osiągnie pewien próg, spowoduje powstanie potencjału czynnościowego . Gdy potencjał czynnościowy osiągnie koniec aksonu, spowoduje napływ jonów wapnia do komórki. Jony wapnia spowodują, że pęcherzyki, małe pakiety wypełnione neuroprzekaźnikami , będą wiązać się z błoną komórkową i uwalniać jej zawartość do synapsy. Ta komórka jest znana jako neuron presynaptyczny, a komórka, która oddziałuje z uwolnionymi neuroprzekaźnikami, jest znana jako neuron postsynaptyczny. Gdy neuroprzekaźnik zostanie uwolniony do synapsy, może albo związać się z receptorami na komórce postsynaptycznej, komórka presynaptyczna może go ponownie wychwycić i zachować do późniejszej transmisji, albo może zostać rozłożony przez enzymy w synapsie specyficzne dla tego konkretnego neuroprzekaźnika. Te trzy różne działania to główne obszary, w których działanie leków może wpływać na komunikację między neuronami.

Istnieją dwa rodzaje receptorów, z którymi oddziałują neuroprzekaźniki w neuronie postsynaptycznym. Pierwszymi typami receptorów są kanały jonowe bramkowane ligandami lub LGIC. Receptory LGIC to najszybsze rodzaje transdukcji sygnału chemicznego na sygnał elektryczny. Gdy neuroprzekaźnik zwiąże się z receptorem, spowoduje zmianę konformacyjną, która umożliwi bezpośredni przepływ jonów do komórki. Drugie typy są znane jako receptory sprzężone z białkiem G lub GPCR. Są one znacznie wolniejsze niż LGIC ze względu na wzrost ilości reakcji biochemicznych, które muszą zachodzić wewnątrzkomórkowo. Gdy neuroprzekaźnik zwiąże się z białkiem GPCR, powoduje kaskadę interakcji wewnątrzkomórkowych, które mogą prowadzić do wielu różnych typów zmian w biochemii komórkowej, fizjologii i ekspresji genów. Interakcje neuroprzekaźnik/receptor w dziedzinie neurofarmakologii są niezwykle ważne, ponieważ wiele obecnie opracowywanych leków ma związek z zakłócaniem tego procesu wiązania.

Neurofarmakologia molekularna

Neurofarmakologia molekularna obejmuje badanie neuronów i ich interakcji neurochemicznych oraz receptorów na neuronach w celu opracowania nowych leków, które będą leczyć zaburzenia neurologiczne, takie jak ból, choroby neurodegeneracyjne i zaburzenia psychiczne (znane również w tym przypadku jako neuropsychofarmakologia ). Istnieje kilka technicznych słów, które należy zdefiniować, gdy wiążemy neuroprzekaźnictwo z działaniem receptora:

1. Agonista – cząsteczka, która wiąże się z białkiem receptora i aktywuje ten receptor
2. Antagonista konkurencyjny – cząsteczka, która wiąże się z tym samym miejscem na białku receptora co agonista, zapobiegając aktywacji receptora
3. Antagonista niekonkurencyjny – cząsteczka, która wiąże się z białkiem receptora w innym miejscu niż agonista, ale powoduje zmianę konformacyjną białka, która nie pozwala na aktywację.

Na następujące interakcje neuroprzekaźnik/receptor mogą wpływać syntetyczne związki, które działają jako jeden z trzech powyższych. Kanały jonowe sodu/potasu można również manipulować w neuronach, aby wywołać hamujące działanie potencjałów czynnościowych.

GABA

Neuroprzekaźnik GABA pośredniczy w szybkim hamowaniu synaptycznym w ośrodkowym układzie nerwowym. Gdy GABA jest zwolniona z pre-synaptycznej komórki, będzie wiązać się z receptorem (najprawdopodobniej GABA receptora), które powoduje posynaptyczna komórkę do hiperpolaryzują (pobyt poniżej progu działania potencjalnego). Będzie to przeciwdziałać efektowi jakiejkolwiek manipulacji pobudzającej z innych interakcji neuroprzekaźnik/receptor.

Ten GABA receptor zawiera wiele miejsc wiązania, które umożliwiają zmiany konformacyjne i są głównym celem dla rozwoju leków. Najpowszechniejsze z tych miejsc wiązania, benzodiazepina, pozwala na działanie zarówno agonistyczne, jak i antagonistyczne na receptor. Powszechny lek, diazepam , działa jako wzmacniacz allosteryczny w tym miejscu wiązania. Receptor GABA inny, znany jako GABA _B , może być zwiększona przez cząsteczkę o nazwie baklofen. Ta cząsteczka działa jako agonista, aktywując receptor i wiadomo, że pomaga kontrolować i zmniejszać ruchy spastyczne.

Dopamina

Dopaminy neuroprzekaźnika pośredniczy w synaptycznej transmisji przez wiązanie się z pięciu szczególnych GPCR. Tych pięć białek receptorowych podzielono na dwie klasy ze względu na to, czy odpowiedź wywołuje odpowiedź pobudzającą czy hamującą w komórce postsynaptycznej. Istnieje wiele rodzajów narkotyków, legalnych i nielegalnych, które wpływają na dopaminę i jej interakcje w mózgu. W przypadku choroby Parkinsona, choroby, która zmniejsza ilość dopaminy w mózgu, pacjentowi podaje się prekursor dopaminy, lewodopę , ponieważ dopamina nie może przekroczyć bariery krew-mózg, a L-dopa może. Niektórzy agoniści dopaminy są również podawani pacjentom z chorobą Parkinsona, którzy mają zaburzenie znane jako zespół niespokojnych nóg lub RLS. Niektóre z nich to ropinirol i pramipeksol .

Zaburzenia psychiczne, takie jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), można leczyć lekami takimi jak metylofenidat (znany również jako Ritalin ), które blokują wychwyt zwrotny dopaminy przez komórki presynaptyczne, zapewniając w ten sposób wzrost dopaminy pozostawionej w szczelina synaptyczna. Ten wzrost dopaminy synaptycznej zwiększy wiązanie z receptorami komórki postsynaptycznej. Ten sam mechanizm jest również wykorzystywany przez inne nielegalne i silniej pobudzające narkotyki, takie jak kokaina .

Serotonina

Neuroprzekaźnik serotonina ma zdolność pośredniczenia w transmisji synaptycznej przez receptory GPCR lub LGIC. Pobudzający lub hamujący postsynaptyczny wpływ serotoniny jest określony przez typ receptora wyrażanego w danym regionie mózgu. Najpopularniejszymi i najszerzej stosowanymi lekami regulującymi poziom serotoniny podczas depresji są SSRI lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny . Leki te hamują transport serotoniny z powrotem do neuronu presynaptycznego, pozostawiając więcej serotoniny w szczelinie synaptycznej.

Przed odkryciem SSRI istniały również leki hamujące enzym rozkładający serotoninę. MAOI lub inhibitory monoaminooksydazy zwiększały ilość serotoniny w synapsie, ale powodowały wiele skutków ubocznych, w tym intensywne migreny i wysokie ciśnienie krwi. Zostało to ostatecznie powiązane z interakcjami leków z powszechną substancją chemiczną znaną jako tyramina znajdującą się w wielu rodzajach żywności.

Kanały jonowe

Kanały jonowe zlokalizowane na błonie powierzchniowej neuronu umożliwiają dopływ jonów sodu i ruch na zewnątrz jonów potasu podczas potencjału czynnościowego. Selektywne blokowanie tych kanałów jonowych zmniejszy prawdopodobieństwo wystąpienia potencjału czynnościowego. Lek riluzol jest lekiem neuroprotekcyjnym, który blokuje kanały jonowe sodu. Ponieważ kanały te nie mogą się aktywować, nie ma potencjału czynnościowego, a neuron nie dokonuje żadnej transdukcji sygnałów chemicznych na sygnały elektryczne i sygnał nie porusza się dalej. Ten lek jest stosowany zarówno jako środek znieczulający, jak i uspokajający.

Neurofarmakologia behawioralna

Jedna z form neurofarmakologii behawioralnej skupia się na badaniu uzależnienia od narkotyków i tego, jak uzależnienie od narkotyków wpływa na ludzki umysł. Większość badań wykazała, że ​​główną częścią mózgu, która wzmacnia uzależnienie poprzez nagrodę neurochemiczną, jest jądro półleżące . Obraz po prawej pokazuje, jak dopamina jest rzutowana na ten obszar. Długotrwałe nadmierne spożywanie alkoholu może powodować uzależnienie i uzależnienie . Jak występuje to uzależnienie, opisano poniżej.

Etanol

Nagradzające i wzmacniające (tj. uzależniające ) właściwości alkoholu zależą od jego wpływu na neurony dopaminy w mezolimbicznym szlaku nagrody , który łączy brzuszny obszar nakrywki z jądrem półleżącym (NAcc). Jednym z efektów podstawowych przez alkohol jest allosteryczne hamowanie receptorów NMDA i ułatwianie GABA _A receptorów (np zwiększonej GABA _A pośredniczy receptor chlorku strumienia przez allosteria receptora). W wysokich dawkach etanol hamuje również większość kanałów jonowych bramkowanych ligandami i kanałów jonowych bramkowanych napięciem w neuronach. Alkohol hamuje pompy sodowo-potasowe w móżdżku i prawdopodobnie w ten sposób upośledza obliczenia móżdżkowe i koordynację ciała.

Przy ostrym spożyciu alkoholu dopamina jest uwalniana w synapsach szlaku mezolimbicznego, co z kolei zwiększa aktywację postsynaptycznych receptorów D1 . Aktywacja tych receptorów wyzwala postsynaptyczne zdarzenia sygnalizacji wewnętrznej poprzez kinazę białkową A, która ostatecznie fosforyluje białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB), indukując zmiany w ekspresji genów, w których pośredniczy CREB .

Przy przewlekłym spożyciu alkoholu spożywanie etanolu podobnie indukuje fosforylację CREB poprzez szlak receptora D1, ale zmienia również funkcję receptora NMDA poprzez mechanizmy fosforylacji; występuje również adaptacyjna regulacja w dół szlaku receptora D1 i funkcji CREB. Przewlekłe spożywanie wiąże się również z wpływem na fosforylację i funkcję CREB poprzez kaskady sygnałowe postsynaptycznego receptora NMDA poprzez szlak MAPK/ERK i szlak, w którym pośredniczy CAMK . Te modyfikacje funkcji CREB w mesolimbicznej drogi indukowania ekspresji (to znaczy, zwiększenie ekspresji genów) z ΔFosB w NACC , gdzie ΔFosB jest „białko sterująca”, który, gdy ulega nadekspresji w NACC jest niezbędna i wystarczająca do rozwoju i utrzymania uzależnienia (tj. jego nadekspresja w jądrze półleżącym powoduje, a następnie bezpośrednio moduluje kompulsywne spożywanie alkoholu).

Badania

Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona jest chorobą neurodegeneracyjną opisane przez selektywną utratą dopaminergicznych neuronów znajdujących się w istocie czarnej . Obecnie najczęściej stosowanym lekiem do zwalczania tej choroby jest lewodopa lub L-DOPA . Ten prekursor dopaminy może przenikać przez barierę krew-mózg , podczas gdy neuroprzekaźnik dopamina nie może. Przeprowadzono szeroko zakrojone badania w celu ustalenia, czy L-dopa jest lepszym sposobem leczenia choroby Parkinsona niż inni agoniści dopaminy. Niektórzy uważają, że długotrwałe stosowanie L-dopa osłabi neuroprotekcję, a tym samym ostatecznie doprowadzi do śmierci komórek dopaminergicznych. Chociaż nie ma dowodów, in vivo lub in vitro , niektórzy nadal uważają, że długotrwałe stosowanie agonistów dopaminy jest lepsze dla pacjenta.

Choroba Alzheimera

Chociaż istnieje wiele hipotez dotyczących przyczyny choroby Alzheimera , wiedza na temat tej choroby jest daleka od wyjaśnienia, co utrudnia opracowanie metod leczenia. Wiadomo, że w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera zarówno neuronalne receptory nikotynowe acetylocholiny (nACh), jak i receptory NMDA są regulowane w dół. Tak więc cztery antycholinoesterazy zostały opracowane i zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia w USA. Nie są to jednak leki idealne, biorąc pod uwagę ich skutki uboczne i ograniczoną skuteczność. Jeden obiecujący lek, nefiracetam , jest opracowywany do leczenia choroby Alzheimera i innych pacjentów z demencją i ma unikalne działanie w zakresie wzmacniania aktywności zarówno receptorów nACh, jak i receptorów NMDA.

Przyszły

Wraz z postępem technologicznym i naszą wiedzą na temat układu nerwowego, opracowywanie leków będzie kontynuowane z rosnącą wrażliwością i swoistością leków . Relacje struktura-aktywność są głównym obszarem badań w neurofarmakologii; próba modyfikacji działania lub siły (tj. aktywności) bioaktywnych związków chemicznych poprzez modyfikację ich struktury chemicznej.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Multimedia związane z neurofarmakologią w Wikimedia Commons