Receptor prostaglandyny F - Prostaglandin F receptor
Receptor prostaglandyny F ( FP ) jest receptorem należącym do grupy receptorów prostaglandyn (PG). FP wiąże się i pośredniczy w działaniach biologicznych prostaglandyny F2α ( PGF2α ). Jest kodowany u ludzi przez gen PTGFR .
Gen
PTGFR gen znajduje się na ludzkim chromosomie 1, w pozycji (tj p31.1 1p31.1) zawiera 7 egzony i koduje białko receptora sprzężonego z G (GPCR) z rodopsyny podobnego rodziny receptorów, podrodzina A14 (patrz rhodopsin- jak receptory#Podrodzina A14 ). PTGFR wyraża się jako dwa alternatywnie łączone transkryptu odmiany kodujące różne izoformy , FP A i FP B , które mają różne długości, C-końcowy. MikroRNA miR-590-3p wiąże się z głównego regionie nie podlegającym translacji Three genu FP do powstrzymania jego tłumaczenie . miR-590-3p wydaje się zatem być negatywnym regulatorem ekspresji FP w różnych typach komórek.
Wyrażenie
U ludzi mRNA i/lub białko FP ulega silnej ekspresji w myometrium macicy; w całym oku (komórki śródbłonka i mięśni gładkich naczyń krwionośnych tęczówki, ciała rzęskowego i splotu naczyniówkowego; mięsień rzęskowy (mięsień okrężny, kolagenowa tkanka łączna; twardówka; i jajnik ( pęcherzyki i ciałko żółte ). Badania na myszach wskazują, że FP mRNA i/lub białko ulega ekspresji w różnych tkankach, w tym w nerkach (kanalikach dystalnych), macicy i jajniku ( komórki lutealne ciałka żółtego.
Ligandy
Aktywujące ligandy
Receptor FP jest najmniej selektywny spośród receptorów prostenoidowych , ponieważ reaguje na PGD2 iw mniejszym stopniu na PGE2 w stężeniach zbliżonych do PGF2α . Standardowe prostanoidy mają następującą względną skuteczność jako ligandy receptora w wiązaniu i aktywacji FP: PGF2α > PGD2 > PGE2 > PGI2 = TXA2 . W typowych badaniach wiązania PGF 2α ma połowę maksymalnego działania wiążącego i stymulującego komórki przy ~1 nanomolowym stężeniu, podczas gdy PGD2 i PGE2 są ~5 do 10 razy i 10-100 razy słabsze. Syntetyczne analogi, takie jak PGF 2α, działają jako selektywni agoniści receptora FP, tj. kloprostenol , flupostenol, latanoprost i tafluprost (postać kwasowa) wykazują powinowactwo do FP i stymulujące moce podobne do PGF 2α, podczas gdy inne, jak enprostil , sulproston , U46619 , karbacyklina , a iloprost są znacznie słabszymi agonistami FP. Fluprostenol jest szeroko stosowanym klinicznie selektywnym agonistą receptora FP; latanoprost jest odpowiednim substytutem.
Hamujące ligandy
Obecnie nie ma selektywnych antagonistów receptora dla FP.
Mechanizm aktywacji komórek
FP jest klasyfikowany jako kurczliwy typ receptora prostenoidowego w oparciu o jego zdolność, po aktywacji, do kurczenia pewnych preparatów mięśni gładkich i tkanek zawierających mięśnie gładkie, takich jak macica. Po związaniu z PGF 2α lub innym jego agonistą, FP mobilizuje głównie białka G zawierające podjednostkę Gq alfa związaną z kompleksem Gq- Gβγ (tj. Gqβγ). Gqβγ następnie dysocjuje na swoje składniki Gq i Gβγ, które działają regulując szlaki sygnalizacji komórkowej. W szczególności, Gq stymuluje komórkowe szlaki sygnałowe obejmujące a) fosfolipazę C / IP3 / mobilizację Ca2 + komórki / diacyloglicerol / kinaza białkowa Cs ; modulowana kalmoduliną kinaza lekkiego łańcucha miozyny ; RAF / MEK / Kinazy białkowe aktywowane mitogenami ; PKC/Ca 2+ / Kalcyneuryna / Jądrowy czynnik aktywowanych komórek T ; i receptor komórkowy EGF . W pewnych komórkach aktywację FP stymuluje również G 12 / G 13 białka -Gβγ g do aktywowania rodziny Rho z GTP białek sygnałowych i Gi białka -Gβγ G do aktywacji Raf / MEK / aktywowane mitogenami kinazy ścieżek.
Funkcje
Badania na zwierzętach genetycznie zmodyfikowanych tak, aby nie miały FP i badanie działania agonistów receptora EP4 na zwierzętach, a także na tkankach zwierzęcych i ludzkich wskazują, że receptor ten pełni różne funkcje. Został uznany za najbardziej skuteczny cel terapeutyczny wśród 9 receptorów prostanoidowych.
Oko
Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że stymulacja receptorów FP zlokalizowanych na komórkach mięśnia rzęskowego i siateczki beleczkowej oka poszerza kanały drenażowe (zwane szlakiem naczyniówkowo - twardówkowym ), które tworzą. Zwiększa to odpływ cieczy wodnistej z przedniej komory oka przez kanał Schlemma na zewnątrz gałki ocznej. Wzrost odpływu cieczy wodnistej wywołany aktywacją receptora FP zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe i jest podstawą powszechnego stosowania agonistów receptora FP w leczeniu jaskry . László Z. Bitó przypisuje się przeprowadzenie krytycznych badań w celu zdefiniowania tej ścieżki łagodzenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Trzech agonistów receptora FP jest zatwierdzonych do użytku klinicznego w USA, tj. trawoprost , latanoprost i bimatoprost , a dwóch dodatkowych agonistów jest przepisanych w Europie i Azji, tj. unoproston i tafluprost .
Wzrost włosów
Ponieważ receptory FP ulegają ekspresji w ludzkich brodawkach skórnych, a zastosowanie agonistów FP do leczenia jaskry ma jako efekt uboczny wzrost rzęs, zasugerowano, że agoniści FP mogą być przydatni w leczeniu łysienia. Potwierdzają to badania na modelu naczelnych makaków z kikutem ogoniastym wywołanym przez androgeny łysieniem skóry głowy, które wykazały, że agonista FP, latanoprost , wspomaga wzrost włosów na skórze głowy. Badania te nie zostały jeszcze przełożone na terapię łysienia u ludzi.
Reprodukcja
Aktywacja receptora FP przyczynia się do regresji ciałka żółtego, a tym samym cyklu rui u wielu gatunków zwierząt gospodarskich. Jednak nie ma takiego wkładu u myszy, a jego wkład w te funkcje u ludzi jest kontrowersyjny. Receptor od dziesięcioleci jest używany jako cel do regulowania cyklu rui oraz do wywoływania porodu u ciężarnych zwierząt hodowlanych. Nokaut genu FP u samic myszy blokuje poród . Oznacza to, że te myszy FP-/- nie rozpoczynają porodu, nawet jeśli są indukowane przez oksytocynę z powodu niepowodzenia regresji copus luteum i w konsekwencji niepowodzenia w zaprzestaniu wydzielania progesteronu (spadek poziomu progesteronu wyzwala poród). Badania na tkankach małp i ludzi pozwalają stwierdzić, że receptory FP mogą pełnić podobną funkcję u ludzi.
Pigmentacja skóry
Jednym ze skutków ubocznych stosowania agonistów receptora FP na rzęsy u ludzi jest rozwój przebarwień w pobliskich miejscach skóry. Dalsze badania tego efektu ubocznego wykazały, że ludzkie komórki melanocytów tworzące pigment skóry wyrażają receptory FP i reagują na agonistów receptorów FP poprzez zwiększenie ich dendrycytów (projekcji do innych komórek), a także zwiększenie ich aktywności tyrozynazy . Ponieważ melanocyty skóry wykorzystują swoje dendryty do przenoszenia melaniny pigmentu skóry do keratynocytów skóry, tym samym przyciemniając skórę, a tyrozynaza jest enzymem ograniczającym szybkość syntezy melaniny, badania te sugerują, że aktywacja receptora FP może być użytecznym środkiem do zwiększenia pigmentacji skóry.
Kość
PGF 2α , o którym wiadomo lub przypuszcza się, że działa poprzez aktywację receptorów FP, ma złożony wpływ na osteoklasty kości i osteoblasty, regulując przebudowę kości . Potrzebne są jednak dalsze badania nad wpływem osi PGF 2α- FP na kości, aby lepiej zrozumieć patofizjologię leżącą u podstaw obrotu kostnego i zidentyfikować tę oś jako nowy cel farmakologiczny w leczeniu zaburzeń i chorób kości.
Zapalenie i alergia
W przeciwieństwie do innych receptorów prostaglandyn, które, jak wykazano w licznych badaniach, przyczyniają się do odpowiedzi zapalnych i alergicznych w modelach zwierzęcych, istnieje niewiele badań dotyczących funkcji receptorów FP w tych odpowiedziach. Badania knockoutu genów na myszach wyraźnie pokazują, że FP pośredniczy w późnej fazie ( receptor tromboksanu pośredniczy we wczesnej fazie) odpowiedzi tachykardii na środek prozapalny, lipopolisacharyd . Myszy z nokautem PTGFR wykazują również zmniejszenie rozwoju zwłóknienia płuc zwykle powodowanego przez inwazję drobnoustrojów lub leczenie bleomycyną . Wreszcie, podawanie PGF2α myszom powoduje ostrą odpowiedź zapalną i podwyższoną biosyntezę PGF2α stwierdzono w tkankach pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów , łuszczycowe zapalenie stawów i inne postacie zapalenia stawów. Chociaż potrzebne są dalsze prace, badania te wskazują, że oś PGF 2α- FP ma pewne działanie prozapalne i przeciwzapalne u zwierząt, które może przekładać się na ludzi. Oś może również odgrywać rolę w ludzkich reakcjach alergicznych: PGF 2α powoduje zwężenie dróg oddechowych u ludzi zdrowych i chorych na astmę, a jego obecność w ludzkiej plwocinie jest związana z poziomem eozynofili w plwocinie.
Układu sercowo-naczyniowego
PGF 2α symuluje wzrost skurczowego ciśnienia krwi w dzikiego typu , ale nie FP (- / -) u myszy. Ponadto myszy FP(-/-) mają znacznie niższe ciśnienie krwi, niższe poziomy reniny w osoczu i niższe poziomy angiotensyny -1 w osoczu niż myszy typu dzikiego, a agoniści FP mają negatywny efekt inotropowy osłabiający siłę bicia serca u szczurów . Wreszcie, myszy FP(-/-) z niedoborem receptora LDL wykazują znacznie mniej miażdżycy niż myszy z niedoborem receptora FP(+/+) LDL. Aktywacja FP ma zatem patofizjologiczne konsekwencje dla układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do ciśnienia krwi, czynności serca i miażdżycy w modelach zwierzęcych. Mechanizm stojący za tymi efektami FP i ich znaczenie dla ludzi nie zostały wyjaśnione.
Znaczenie kliniczne
Terapeutyczny
Jaskra
Agoniści receptora FP, w szczególności latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost, są obecnie stosowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu jaskry i innych przyczyn nadciśnienia wewnątrzgałkowego (patrz Jaskra#Medication ).
Wzrost włosów
Agonista receptora FP, bimatoprost , w postaci 0,03% roztworu do oczu o nazwie Latisse® , jest zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia hipotrychozy rzęs, w szczególności do przyciemniania i wydłużania rzęs w celach kosmetycznych. Hipotrychoza powiek spowodowana
Zastosowania weterynaryjne
Agonistów receptora FP stosuje się jako wysoce skuteczne środki do synchronizacji cykli rujowych zwierząt gospodarskich, a tym samym do ułatwienia hodowli zwierząt.
studia translacyjne
Wzrost włosów
Hipotrychoza rzęs spowodowana chorobą autoimmunologiczną, łysieniem plackowatym lub chemioterapią, była skutecznie leczona agonistami FP w małych badaniach translacyjnych . W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym na 16 mężczyznach z łysieniem typu męskiego (określanym również jako łysienie androgenowe) miejscowe stosowanie agonisty FP, latanoprostu, przez 24 tygodnie spowodowało znaczny wzrost gęstości włosów na skórze głowy. Jednak pomimo tych ustaleń, opis przypadku jednej kobiety z łysieniem typu żeńskiego wykazał, że wstrzyknięcie agonisty FP, bimatoprostu, nie wpłynęło na wzrost włosów.
Pigmentacja skóry
We wstępnych badaniach, 3 koreańskich pacjentów z bielactwem okołooczodołowym (tj. blednięciem skóry) leczono miejscowo agonistą receptora FP, latanoprostem, przez dwa miesiące; trzech pacjentów doświadczyło ponownej pigmentacji zmian w bielactwach w 20%, 50% i >90%. Czternastu pacjentów z hipopigmentacją w tkankach bliznowatych leczono agonistą receptora FP, bimatoprostem , stosowanym miejscowo w połączeniu z laseroterapią i miejscowo tretynoiną lub pimekrolimusem . Większość pacjentów wykazała znaczną poprawę w zakresie hipopigmentacji, ale nie oceniano izolowanego wpływu miejscowego bimatoprostu. Badania te pozwalają, że agoniści receptora FP mogą być przydatni w leczeniu hipopigmentacji, która występuje w tkance bliznowatej, a także chorób takich jak bielactwo nabyte , łupież pstry i łupież biały .
Badania genomiczne
Pojedynczego nukleotydu polimorfizmu (SNP) A / G wariant, rs12731181, położony w doskonałej regionie nie podlegającym translacji Trzech z PTGFR został powiązany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nadciśnienia tętniczego u osób z południowych Niemczech; podczas gdy związek ten nie był replikowany w innych populacjach europejskich, został znaleziony w populacji koreańskiej. Ten wariant SNP zmniejsza wiązanie MicroRNA miR-590-3p z PTGFR ; ponieważ to wiązanie hamuje translację tego genu, wariant rs127231181 działa zwiększając ekspresję receptora FP. Warianty SNP rs6686438 i rs10786455 PTGFR były związane z dodatnimi, a warianty SNP rs3753380, rs6672484 i rs11578155 w PTGFR były związane z ujemną odpowiedzią na latanoprost w leczeniu jaskry otwartego kąta w populacji hiszpańskiej. Warianty PTGFR SNP rs3753380 i rs3766355 były związane z redukcją odpowiedzi na latanoprost w badaniu populacji chińskiej.
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Receptory prostanoidowe: FP” . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
Dalsza lektura
- Duncan AM, Anderson LL, Funk CD i in. (1995). „Chromosomalna lokalizacja rodziny genów ludzkich receptorów prostanoidowych”. Genomika . 25 (3): 740–2. doi : 10.1016/0888-7543(95)80022-E . PMID 7759114 .
- Jezioro S, Gullberg H, Wahlqvist J, et al. (1995). „Klonowanie szczurzych i ludzkich receptorów prostaglandyny F2 alfa i ekspresja szczurzego receptora prostaglandyny F2 alfa”. FEBS Lett . 355 (3): 317–25. doi : 10.1016/0014-5793(94)01198-2 . PMID 7988697 . S2CID 84229198 .
- Bastien L, Sawyer N, Grygorczyk R, et al. (1994). „Klonowanie, ekspresja funkcjonalna i charakterystyka podtypu EP2 ludzkiego receptora prostaglandyny E2” . J. Biol. Chem . 269 (16): 11873-7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32654-6 . PMID 8163486 .
- Funk CD, Furci L, FitzGerald GA, et al. (1994). „Klonowanie i ekspresja cDNA dla podtypu EP1 ludzkiego receptora prostaglandyny E” . J. Biol. Chem . 268 (35): 26767-72. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74379-8 . PMID 8253813 .
- Abramovitz M, Boie Y, Nguyen T, et al. (1994). „Klonowanie i ekspresja cDNA dla ludzkiego receptora prostanoidu FP” . J. Biol. Chem . 269 (4): 2632–6. doi : 10.1016/S0021-9258(17)41991-0 . PMID 8300593 .
- Sugimoto Y, Yamasaki A, Segi E, et al. (1997). „Niepowodzenie porodu u myszy pozbawionych receptora prostaglandyny F”. Nauka . 277 (5326): 681-3. doi : 10.1126/science.277.5326.681 . PMID 9235889 .
- Kunapuli P, Lawson JA, Rokach J, FitzGerald GA (1997). „Funkcjonalna charakterystyka ocznego receptora prostaglandyny f2alfa (PGF2alfa). Aktywacja przez izoprostan, 12-izo-PGF2alfa” . J. Biol. Chem . 272 (43): 27147-54. doi : 10.1074/jbc.272.43.27147 . PMID 9341156 .
- Betz R, Lagercrantz J, Kedra D, i in. (1999). „Struktura genomowa, sekwencje flankujące 5' i dokładna lokalizacja w 1P31.1 ludzkiego genu receptora prostaglandyny F”. Biochem. Biofizyka. Res. Komuna . 254 (2): 413–6. doi : 10.1006/bbrc.1998.9827 . PMID 9918852 .
- Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (2002). „Optymalizacja izolacji RNA z ludzkich tkanek oka i analiza ekspresji mRNA receptora prostanoidów przy użyciu RT-PCR”. Mol. Vis . 8 : 51–8. PMID 11951086 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości ludzkich i mysich sekwencji cDNA” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 99 (26): 16899-903. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Neuschäfer-Rube F, Engemaier E, Koch S, et al. (2003). „Identyfikacja przez ukierunkowaną mutagenezę aminokwasów przyczyniającą się do specyficzności wiązania liganda lub właściwości transdukcji sygnału ludzkiego receptora prostanoidowego FP” . Biochem. J . 371 (Pt 2): 443-9. doi : 10.1042/BJ20021429 . PMC 1223288 . PMID 12519077 .
- Saragossa DB, Wilson R, Eyster K, Olson DM (2004). „Klonowanie i charakterystyka regionu promotora ludzkiego genu receptora prostaglandyny F2alfa”. Biochim. Biofizyka. Akta . 1676 (2): 193-202. doi : 10.1016/j.bbaexp.2003.11.004 . PMID 14746914 .
- Sprzedaż KJ, Milne SA, Williams AR, et al. (2004). „Ekspresja, lokalizacja i sygnalizacja receptora prostaglandyny F2 alfa w ludzkim gruczolakoraku endometrium: regulacja proliferacji poprzez aktywację receptora naskórkowego czynnika wzrostu i szlaków sygnałowych kinazy białkowej aktywowanej mitogenami” . J. Clin. Endokrynol. Metab . 89 (2): 986–93. doi : 10.1210/jc.2003-031434 . PMID 14764825 .
- Vielhauer GA, Fujino H, Regan JW (2004). „Klonowanie i lokalizacja hFP (S): sześciotransbłonowy wariant splicingu mRNA ludzkiego receptora prostanoidu FP”. Łuk. Biochem. Biofizyka . 421 (2): 175–85. doi : 10.1016/j.abb.2003.10.021 . PMID 14984197 .
- Jin P, Fu GK, Wilson AD i in. (2004). „Izolacja PCR i klonowanie nowych wariantów splicingowych mRNA ze znanych genów docelowych leków”. Genomika . 83 (4): 566–71. doi : 10.1016/j.ygeno.2003.09.023 . PMID 15028279 .
- Sugino N, Karube-Harada A, Taketani T, et al. (2004). „Odstawienie steroidów jajnikowych stymuluje produkcję prostaglandyny F2alfa poprzez aktywację czynnika jądrowego kappaB przez rodniki tlenowe w ludzkich komórkach zrębu endometrium: potencjalne znaczenie dla menstruacji” . J. Reprod. Dev . 50 (2): 215–25. doi : 10.1262/jrd.50.215 . PMID 15118249 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). „Stan, jakość i ekspansja projektu cDNA pełnej długości NIH: kolekcja genów ssaków (MGC)” . Genom Res . 14 (10B): 2121-7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Scott G, Jacobs S, Leopardi S, et al. (2005). „Wpływ PGF2alfa na ludzkie melanocyty i regulację receptora FP przez promieniowanie ultrafioletowe”. Do potęgi. Komórka Rozdz . 304 (2): 407-16. doi : 10.1016/j.yexcr.2004.11.016 . PMID 15748887 .
- Mandal AK, Ray R, Zhang Z, et al. (2005). „Uteroglobina hamuje ekspresję genów kluczowych dla produkcji prozapalnych mediatorów lipidowych, w których pośredniczy receptor prostaglandyny F2alfa” . J. Biol. Chem . 280 (38): 32897-904. doi : 10.1074/jbc.M502375200 . PMID 16061484 .
- Hebert RL, Carmosino M, Saito O, et al. (2005). „Charakterystyka receptora prostaglandyny F(2{alfa}) z nerki królika wykazującego sygnalizację ograniczoną do G(i), która hamuje wchłanianie wody w przewodzie zbiorczym” . J. Biol. Chem . 280 (41): 35028-37. doi : 10.1074/jbc.M505852200 . PMID 16096282 .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .