Inhibitor wychwytu zwrotnego - Reuptake inhibitor
Inhibitora wychwytu zwrotnego ( RI ) jest typ leku, znaną jako modulator wychwyt zwrotny , który hamuje plasmalemmal transportera mediowane wychwytu z neuroprzekaźnika z synapsy do pre-synaptycznego neuronu . Prowadzi to do wzrostu pozakomórkowych stężeń neuroprzekaźnika i wzrostu neuroprzekaźnictwa . Różne leki wywierają swoje psychologiczne i fizjologiczne działanie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego, w tym wiele leków przeciwdepresyjnych i psychostymulujących .
Większość znanych inhibitorów wychwytu zwrotnego wpływa na neuroprzekaźniki monoaminowe: serotoninę , norepinefrynę (i epinefrynę ) i dopaminę . Jednakże, istnieje także wiele leków i odczynniki chemiczne , które działają jako inhibitory wychwytu zwrotnego dla innych neuroprzekaźników , takich jak glutaminowego , y-aminomasłowego (GABA), glicyna , adenozyny , choliny (stanowiącego prekursor z acetylocholina ) i endokannabinoidów m.in. .
Mechanizm akcji
Podłoża transportera w miejscu aktywnym
Uważa się, że standardowe inhibitory wychwytu zwrotnego działają po prostu jako konkurencyjne substraty, które działają poprzez bezpośrednie wiązanie się z transporterem plazmalemmy danego neuroprzekaźnika . Są one zajmują się transporter w miejscu odpowiedniego neuroprzekaźnika i kompetycyjnie blokują je przed transportowane z zakończeń nerwowych lub synapsy do pre-synaptycznego neuronu . Przy wystarczająco wysokich dawkach zajęcie wynosi nawet 80-90%. Na tym poziomie inhibicyjnym oznacza się transporter będzie znacznie mniej wydajny w usuwaniu nadmiaru neuroprzekaźnika z synaps i powoduje to znaczne zwiększenie zewnątrzkomórkowych stężeń od neuroprzekaźnika i tym samym zwiększenie całkowitej neurotransmisji .
Allosteryczne podłoża transportera miejscowego
Alternatywnie, niektóre inhibitory wychwytu zwrotnego wiążą się z miejscami allosterycznymi i hamują wychwyt zwrotny pośrednio i niekonkurencyjnie .
Wykazano , że fencyklidyna i leki pokrewne , takie jak benocyklidyna , tenocyklidyna , ketamina i dizocylpina (MK-801), hamują wychwyt zwrotny neuroprzekaźników monoaminowych . Wydaje się, że hamują one wychwyt zwrotny poprzez wiązanie się z niejasno scharakteryzowanymi miejscami allosterycznymi na każdym z odpowiednich transporterów monoamin . Benztropina , mazindol i wanokseryna również wiążą się z tymi miejscami i mają podobne właściwości. Oprócz ich wysokiego powinowactwa do głównego miejsca transporterów monoaminowych, kilka konkurencyjnych substratów transportowych, takich jak kokaina i indatralina, ma również niższe powinowactwo do tych miejsc allosterycznych.
Niektóre z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takich jak prawo- enancjomeru o citalopramu wydaje się allosteryczne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiast wiązać się z miejscem aktywnym na transporterze serotoniny , wiążą się z miejscem allosterycznym, które wywiera swoje działanie poprzez powodowanie zmian konformacyjnych w białku transportera, a tym samym modulowanie powinowactwa substratów do miejsca aktywnego. W rezultacie escitalopram został wprowadzony na rynek jako allosteryczny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny . Warto zauważyć, że to miejsce allosteryczne może być bezpośrednio związane z wyżej wymienionymi miejscami wiązania PCP .
Podłoża transportera pęcherzykowego
Drugi rodzaj hamowania wychwytu wpływa pęcherzykowej transportu i blokuje się wewnątrzkomórkowe przepakowania z neurotransmiterów do cytoplazmatycznych pęcherzykach. W przeciwieństwie do plasmalemmal inhibitory wychwytu zwrotnego pęcherzykowe inhibitory wychwytu zwrotnego nie zwiększają synaptycznych stężeń o neuroprzekaźnika , tylko cytoplazmatycznych stężeniach ; jeżeli nie, to znaczy, że działa również jako plasmalemmal transporter odwracania poprzez fosforylację na białka transporterowego , znany również jako czynnik wysalający . Czyste inhibitory wychwytu pęcherzykowe mają skłonność do faktycznie zmniejszyć synaptycznych neuroprzekaźników stężenia , ponieważ blokuje się przepakowania się i przechowywania w neuroprzekaźnik w liściach zapytania jego podatność na degradację przez enzymy takie jak oksydazy monoaminowej (MAO), które istnieją w cytoplazmie . Gdy transport pęcherzykowy jest zablokowany , magazyny neuroprzekaźników szybko się wyczerpują.
Rezerpina (Serpasil) jest nieodwracalny inhibitor transportera monoamin pęcherzykowej 2 (VMAT2) i jest prototypowym przykładem pęcherzykowej inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.
Pośredni nieznany mechanizm
Dwa z głównych aktywnych składników z ziół leczniczych Hypericum perforatum (dziurawiec) są hiperforyny i adhiperforynę . Hiperforynę i adhiperforynę są inhibitorami szerokim spektrum działania wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny, dopaminy, glutaminianu, glicyny, GABA i choliny, a te wywierają działanie przez wiązanie do i aktywowanie na receptor przejściowego potencjału kanału kation TRPC6 . Aktywacja TRPC6 indukuje wnikanie wapnia (Ca 2+ ) i sodu (Na + ) do komórki , co wywołuje efekt poprzez nieznany mechanizm.
Rodzaje
Typowy
- Inhibitor wychwytu zwrotnego aminokwasów
-
Inhibitor wychwytu zwrotnego monoaminy
- Inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy
- Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny
- Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
- Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
- Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
- Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i dopaminy
- Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i dopaminy
- Różne
Nietypowy
- Aktywatory TRPC6 (inhibitory wychwytu zwrotnego o szerokim spektrum) – hiperforyna , adhiperforyna
Plazmalemmal
- Inhibitor wychwytu zwrotnego choliny – hemicholinium-3 , trietylocholina
Pęcherzykowy
- Inhibitor pęcherzykowego transportera acetylocholiny (VAChT) – vesamicol
- Inhibitor pęcherzykowego transportera monoamin (VMAT) – rezerpina , tetrabenazyna