Saksytoksyna - Saxitoxin

Saksytoksyna
Formuła szkieletowa
Model kulowo-kijowy
Model wypełniający przestrzeń
Nazwy
Nazwa IUPAC
[(3a S , 4 R , 10a S ) -10,10-dihydroksy-2,6-diiminooctahydro-1 H , 8 H -pirolo [1,2- c ] puryn-4-ylo] karbaminian metylu
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CZEBI
CHEMBL
ChemSpider
Karta informacyjna ECHA 100.160.395 Edytuj to na Wikidata
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1 ☒n
    Klucz: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N ☒n
  • InChI=1/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1
    Klucz: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRBO
  • O=C(OC[C@H]2/N=C(/N)N3[C@]1(/N=C(\N[C@H]12)N)C(O)(O) CC3)N
Nieruchomości
C 10 H 17 N 7 O 4
Masa cząsteczkowa 299.291  g·mol -1
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒n zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu

Saksytoksyna ( STX ) jest silną neurotoksyną i najlepiej znaną toksyną paralityczną ze skorupiaków (PST). Spożycie saksytoksyny przez ludzi, zwykle poprzez spożycie skorupiaków skażonych toksycznymi zakwitami alg , jest odpowiedzialne za chorobę znaną jako zatrucie porażennymi skorupiakami (PSP).

Termin saksytoksyna pochodzi od nazwy rodzajowej małży małży ( Saxidomus ), z której po raz pierwszy została wyizolowana. Ale termin saksytoksyna może również odnosić się do całego zestawu ponad 50 strukturalnie pokrewnych neurotoksyn (zwanych łącznie „saksytoksynami”) wytwarzanych przez algi i cyjanobakterie, który obejmuje samą saksytoksynę (STX), neosoksytoksynę (NSTX), gonyautoksynę (GTX) i dekarbamoylosaksytoksynę (dcSTX).

Saksytoksyna ma duży wpływ na środowisko i gospodarkę, ponieważ jej obecność w małżach , takich jak małże , małże , ostrygi i przegrzebki często prowadzi do zakazów komercyjnego i rekreacyjnego pozyskiwania skorupiaków w wielu wodach przybrzeżnych o klimacie umiarkowanym na całym świecie, w tym w północno-wschodnich i zachodnich Stanach Zjednoczonych, Europa Zachodnia, Azja Wschodnia, Australia, Nowa Zelandia i RPA. W Stanach Zjednoczonych paralityczne zatrucie mięczakami wystąpiło w Kalifornii , Oregonie , Waszyngtonie , Alasce i Nowej Anglii .

Źródło w naturze

Saksytoksyna jest neurotoksyną naturalnie wytwarzaną przez niektóre gatunki morskich bruzdnic ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) oraz cyjanobakterie słodkowodne ( Dolichospermum cicinale sp., niektóre Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp. ) Saksytoksyna gromadzi się zwłaszcza w filtratorach małży.

Saksytoksynę wykryto również w co najmniej 12 gatunkach morskich ryb rozdymkowatych w Azji i jednej tilapii ryb słodkowodnych w Brazylii. Jednak ostateczne źródło STX często jest nadal niepewne. Dinoflagellate Pyrodinium bahamense jest źródłem STX znalezionego na Florydzie . Ostatnie badania wskazują na wykrycie STX w skórze, mięśniach, trzewiach i gonadach ryb rozdymkowatych „ Indian River Lagoon ”, z najwyższym stężeniem (22 104 μg STX eq/100 g tkanki) zmierzonym w jajnikach . Nawet po roku niewoli śluz skóry pozostawał wysoce toksyczny. Stężenia w rybach puffer ze Stanów Zjednoczonych są podobne do tych występujących na Filipinach, Tajlandii, Japonii i krajach Ameryki Południowej. Ryby rozdymkowate gromadzą również strukturalnie odrębną toksynę, tetrodotoksynę .

Struktura i synteza

Dichlorowodorek saksytoksyny jest amorficznym, higroskopijnym ciałem stałym, ale krystalografia rentgenowska krystalicznych pochodnych umożliwiła określenie struktury saksytoksyny. Utlenianie saksytoksyny generuje wysoce fluorescencyjną pochodną puryny, która została wykorzystana do wykrycia jej obecności.

Osiągnięto kilka całkowitych syntez saksytoksyny.

Mechanizm akcji

Schemat topologii błony białka kanału sodowego bramkowanego napięciem. Miejsca wiązania różnych neurotoksyn są oznaczone kolorem. Saksytoksyna jest oznaczona kolorem czerwonym.
Główny artykuł: bloker kanału sodowego

Saksytoksyna jest neurotoksyną, która działa jako selektywny, odwracalny bloker kanałów sodowych z bramkowaniem napięciem. Jedna z najsilniejszych znanych naturalnych toksyn, działa na kanały sodowe neuronów bramkowane napięciem , uniemożliwiając normalne funkcjonowanie komórek i prowadząc do paraliżu .

Kanał sodowy bramkowany napięciem jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania neuronów. Istnieje jako integralne białka błonowe rozmieszczone wzdłuż aksonu neuronu i posiadające cztery domeny, które obejmują błonę komórkową . Otwarcie kanału sodowego bramkowanego napięciem następuje, gdy następuje zmiana napięcia lub jakiś ligand wiąże się we właściwy sposób. Prawidłowe funkcjonowanie tych kanałów sodowych ma ogromne znaczenie, ponieważ są one niezbędne do propagacji potencjału czynnościowego . Bez tej zdolności komórka nerwowa staje się niezdolna do przekazywania sygnałów, a obszar ciała, który unerwia zostaje odcięty od układu nerwowego . Może to prowadzić do paraliżu dotkniętego obszaru, jak w przypadku saksytoksyny.

Saksytoksyna wiąże się odwracalnie z kanałem sodowym. Wiąże się bezpośrednio w porach białka kanału, zatykając otwór i uniemożliwiając przepływ jonów sodu przez błonę. Prowadzi to do opisanego powyżej nerwowego wyłączenia.

Biosynteza

Chociaż biosynteza saksytoksyny wydaje się złożona, organizmy z dwóch różnych królestw , a właściwie dwóch różnych domen , gatunków morskich bruzdnic i słodkowodnych sinic , są zdolne do wytwarzania tych toksyn. Podczas gdy dominująca teoria produkcji bruzdnic opierała się na symbiotycznym mutualizmie z sinicami, pojawiły się dowody sugerujące, że same bruzdnice również posiadają geny wymagane do syntezy saksytoksyny.

Biosynteza saksytoksyny jest pierwszym nieterpenowym szlakiem alkaloidowym opisanym dla bakterii, chociaż dokładny mechanizm biosyntezy saksytoksyny jest nadal zasadniczo modelem teoretycznym. Dokładny mechanizm wiązania substratów z enzymami jest wciąż nieznany, a geny zaangażowane w biosyntezę saksytoksyny są przypuszczalne lub dopiero niedawno zostały zidentyfikowane.

W przeszłości zaproponowano dwie biosyntezy. Wcześniejsze wersje różnią się od nowszej propozycji Kellmanna i in. oparte zarówno na rozważaniach biosyntetycznych, jak i na dowodach genetycznych niedostępnych w czasie pierwszej propozycji. Nowszy model opisuje klaster genów STX (sxt) używany do uzyskania korzystniejszej reakcji. Najnowsza sekwencja reakcji Sxt w sinicach jest następująca. Zapoznaj się ze schematem, aby uzyskać szczegółową biosyntezę i struktury pośrednie.

Proponowany szlak biosyntezy saksytoksyny w sinicach
Biosynteza
  1. Rozpoczyna się od załadowania acylowego białka nośnikowego (ACP) octanem z acetylo-CoA , dając związek pośredni 1.
  2. Następnie następuje katalizowana przez SxtA metylacja acetylo-ACP, która jest następnie przekształcana w propionylo-ACP, dając związek pośredni 2.
  3. Później inny SxtA przeprowadza reakcję kondensacji Claisena pomiędzy propionylo-ACP i argininą, wytwarzając produkt pośredni 4 i produkt pośredni 3.
  4. SxtG przenosi grupę amidynową z argininy do grupy α-aminowej związku pośredniego 4, tworząc związek pośredni 5.
  5. Związek pośredni 5 następnie ulega kondensacji retroaldolopodobnej przez SxtBC, dając związek pośredni 6.
  6. SxtD dodaje podwójne wiązanie między C-1 i C-5 związku pośredniego 6, co powoduje przesunięcie 1,2-H między C-5 i C-6 w związku pośrednim 7.
  7. SxtS przeprowadza epoksydację wiązania podwójnego dając związek pośredni 8, a następnie otwarcie epoksydu do aldehydu , tworząc związek pośredni 9.
  8. SxtU redukuje końcową grupę aldehydową produktu pośredniego STX 9, tworząc w ten sposób produkt pośredni 10.
  9. SxtIJK katalizuje przeniesienie grupy karbamoilowej na wolną grupę hydroksylową związku pośredniego 10, tworząc związek pośredni 11.
  10. SxtH i SxtT, w połączeniu z SxtV i klasterem genów SxtW, pełnią podobną funkcję, jaką jest kolejna hydroksylacja C-12, wytwarzając w ten sposób saksytoksynę i kończąc szlak biosyntezy STX.

Choroba i zatrucie

Toksykologia

Saksytoksyna jest wysoce toksyczna dla świnek morskich , śmiertelna przy zaledwie 5 μg/kg po wstrzyknięciu domięśniowym . Dawki śmiertelne ( LD50 ) dla myszy są bardzo podobne przy różnych drogach podawania: dożylnie 3,4 μg/kg, ip 10 μg/kg i po 263 μg/kg. Doustna dawka LD50 dla ludzi wynosi 5,7 μg/kg, dlatego około 0,57 mg saksytoksyny (1/8 średniej wielkości ziarna piasku) jest śmiertelne w przypadku spożycia, a dawka śmiertelna we wstrzyknięciu wynosi około 1/10 tej dawki (około 0,6). μg/kg). Szacuje się, że toksyczność inhalacyjna aerozolowanej saksytoksyny u ludzi wynosi 5 mg·min/m 3 . Saksytoksyna może dostać się do organizmu przez otwarte rany i sugerowano śmiertelną dawkę 50 μg na osobę tą drogą.

Choroba u ludzi

Choroba u ludzi związana ze spożyciem szkodliwych poziomów saksytoksyny jest znana jako zatrucie porażennymi skorupiakami lub PSP, a saksytoksyna i jej pochodne są często określane jako „toksyny PSP”.

Medyczne i środowiskowe znaczenie saksytoksyny wynika ze spożywania skażonych skorupiaków i niektórych ryb, które mogą koncentrować toksynę z bruzdnic lub sinic. Zablokowanie neuronalnych kanałów sodowych, które występuje w PSP, powoduje paraliż wiotki, który pozostawia ofiarę spokojną i przytomną przez postęp objawów . Śmierć często następuje z powodu niewydolności oddechowej . Toksyny PSP są zaangażowane w różne śmiertelności zwierząt morskich, w tym troficzny transfer toksyny ze źródła alg w górę łańcucha pokarmowego do wyższych drapieżników .

Badania na zwierzętach wykazały, że śmiertelne skutki saksytoksyny można odwrócić za pomocą 4-aminopirydyny , ale nie ma badań na ludziach. Jak w przypadku każdego środka paraliżującego, resuscytacja usta-usta lub sztuczna wentylacja jakimikolwiek środkami utrzymają zatrutą ofiarę przy życiu do czasu podania antidotum lub ustąpienia trucizny.

Interes wojskowy

Zobacz także: program broni biologicznej Stanów Zjednoczonych

Saksytoksyna, ze względu na niezwykle niski poziom LD50, łatwo poddaje się broni. W przeszłości był rozważany do użytku wojskowego przez Stany Zjednoczone i został opracowany jako broń chemiczna przez wojsko amerykańskie . Wiadomo, że saksytoksyna została opracowana przez CIA zarówno do jawnego użytku wojskowego, jak i do tajnych celów . Wśród zapasów broni znajdowała się amunicja M1, która zawierała saksytoksynę lub toksynę botulinową lub mieszaninę obu. Z drugiej strony wiadomo, że CIA wydała niewielką dawkę saksytoksyny pilotowi samolotu szpiegowskiego U-2 Francisowi Gary Powersowi w formie małego zastrzyku ukrytego w srebrnym dolarze, do wykorzystania w przypadku jego schwytania i zatrzymania .

Po zakazie prowadzenia wojny biologicznej przez prezydenta Nixona w 1969 roku , amerykańskie zapasy saksytoksyny zostały zniszczone, a rozwój saksytoksyny jako broni wojskowej ustał. Jednak w 1975 roku CIA poinformowała Kongres, że zatrzymała niewielką ilość saksytoksyny i jadu kobry wbrew rozkazom Nixona, które następnie zostały zniszczone lub rozdane naukowcom.

Jest wymieniony w załączniku 1 Konwencji o zakazie broni chemicznej . Wojsko Stanów Zjednoczonych wyizolowało saksytoksynę i nadało jej oznaczenie broni chemicznej TZ .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki