Białko choroby Wilsona - Wilson disease protein
Białko choroby Wilsona ( WND ), znane również jako białko ATP7B , jest ATPazą typu P transportującą miedź, która jest kodowana przez gen ATP7B . Białko ATP7B znajduje się w sieci trans-Golgiego w wątrobie i mózgu i równoważy poziom miedzi w organizmie poprzez wydzielanie nadmiaru miedzi do żółci i osocza. Genetyczne zaburzenie genu ATP7B może powodować chorobę Wilsona, chorobę , w której miedź gromadzi się w tkankach, co prowadzi do problemów neurologicznych lub psychiatrycznych oraz chorób wątroby .
Gen
Białko choroby Wilsona jest związane z genem ATP7B , około 80 Kb, zlokalizowanym na ludzkim chromosomie 13 i składa się z 21 eksonów. MRNA transkrybowany przez gen ATP7B ma rozmiar 7,5 Kb i koduje białko o 1465 aminokwasach .
Gen należy do rodziny ATPaz transportujących kationy typu P i koduje białko z kilkoma domenami obejmującymi błonę, sekwencją konsensusową ATPazy , domeną zawiasową, miejscem fosforylacji i co najmniej dwoma przypuszczalnymi miejscami wiązania miedzi . Białko to działa jak monomer, eksportując miedź z komórek, na przykład poprzez wypływ miedzi wątrobowej do żółci . Scharakteryzowano alternatywne warianty składania transkrypcji , kodujące różne izoformy o różnych lokalizacjach komórkowych . Chorobę Wilsona wywołują różne mutacje . Jedną z powszechnych mutacji jest mutacja pojedynczej pary zasad, H1069Q.
Struktura
Białko ATP7B jest ATPazą typu P transportującą miedź , syntetyzowaną jako białko błonowe o masie 165 KDa w ludzkiej linii komórek wątrobiaka , która jest w 57% homologiczna z białkiem ATP7A związanym z chorobą Menkesa .
ATP7B składa się z kilku domen :
- Domena fosfatazy (motyw TGEA Thr-Gly-Glu-Ala)
- Domena fosforylacji (motyw DKTGT Asp-Lys-Thr-Gly-Thr)
- Domena wiążąca ATP (motyw TGDN)
- Domena wiążąca metal (sześć motywów wiążących miedź na końcu N w cytozolu )
- Osiem segmentów transbłonowych
Motyw CPC (Cys-Pro-Cys) w segmencie transbłonowym 6 charakteryzuje białko jako ATPazę transportującą metale ciężkie .
Miedzi motyw wiążący wykazuje także wysokie powinowactwo do innych jonów metali przejściowych, takich jak cynk Zn (ll), kadmu Cd (II), złota Au (III) i rtęci Hg (II). Jednak miedź jest w stanie zmniejszyć powinowactwo wiązania cynku przy niskim stężeniu i dramatycznie zwiększyć powinowactwo wiązania miedzi wraz ze wzrostem stężenia, aby zapewnić silne wiązanie między motywem a miedzią.
Jako ATPazy typu P , ATP7B ulega auto fosforylacji klucza konserwowane kwas asparaginowy (D) pozostałość w motywu DKTGT. Wiązanie ATP z białkiem inicjuje reakcję, a miedź wiąże się z regionem transbłonowym. Następnie następuje fosforylacja reszty kwasu asparaginowego w motywie DKTGT z uwolnieniem Cu. Następnie defosforylacja reszty kwasu asparaginowego powoduje odzyskanie białka do następnego transportu.
Funkcjonować
Większość białka ATP7B jest zlokalizowana w sieci trans-Golgiego (TGN) hepatocytów , która różni się od jego homologicznego białka ATP7A. Niewielka ilość ATP7B znajduje się w mózgu . Jako białko transportujące miedź, jedną z głównych funkcji jest dostarczanie miedzi do enzymów zależnych od miedzi w aparacie Golgiego (np. Holo-ceruloplazmina (CPN)).
W organizmie ludzkim wątroba odgrywa ważną rolę w regulacji miedzi, w tym w usuwaniu dodatkowej ilości miedzi. ATP7B uczestniczy w fizjologicznej ścieżce procesu usuwania miedzi na dwa sposoby: wydzielając miedź do osocza i wydalając miedź do żółci .
Interakcje
ATOX1
ATP7B otrzymuje miedź z cytozolowego białka antyoksydacyjnego 1 miedzi opiekuńczej (ATOX1). To białko kieruje ATP7B bezpośrednio do wątroby w celu transportu miedzi. ATOX1 przenosi miedź z cytozolu do domeny wiążącej metal ATP7B, która kontroluje aktywność katalityczną ATP7B.
Kilka mutacji w ATOX1 może blokować szlaki miedzi i powodować chorobę Wilsona .
GLRX
ATP7B oddziałuje z glutaredoksyną-1 (GLRX). Dalszy transport jest promowany przez redukcję wewnątrzcząsteczkowych wiązań dwusiarczkowych przez katalizę GLRX.
Związki z chorobą Wilsona
Do choroby Wilsona dochodzi, gdy nagromadzenie miedzi w wątrobie powoduje uszkodzenie mitochondriów i zniszczenie komórek oraz wykazuje objawy choroby wątroby . Wówczas utrata wydalania miedzi z żółcią prowadzi do wzrostu stężenia miedzi w moczu i powoduje problemy z nerkami. Dlatego objawy choroby Wilsona mogą być różne, w tym choroba nerek i choroba neurologiczna . Główną przyczyną jest nieprawidłowe działanie ATP7B przez mutacje pojedynczych par zasad, delecje, przesunięcia ramki odczytu, błędy składania w genie ATP7B .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Harris ED (2000). „Komórkowy transport i metabolizm miedzi”. Annu. Rev. Nutr . 20 : 291–310. doi : 10.1146 / annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 .
- Cox DW, Moore SD (2003). „ATPazy typu P transportujące miedź i choroby człowieka”. J. Bioenerg. Biomembr . 34 (5): 333–8. doi : 10.1023 / A: 1021293818125 . PMID 12539960 .
- Łucenko S, Efremov RG, Tsivkovskii R, Walker JM (2003). „Ludzka ATPaza transportująca miedź ATP7B (białko choroby Wilsona): właściwości biochemiczne i regulacja”. J. Bioenerg. Biomembr . 34 (5): 351–62. doi : 10.1023 / A: 1021297919034 . PMID 12539962 .
- Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). „[Choroba Wilsona: aspekty kliniczne i biologiczne]”. Ann. Biol. Clin. (Paryż) . 63 (5): 457–66. PMID 16230279 .
- La Fontaine S, Mercer JF (2007). „Handel miedzianymi ATPazami, ATP7A i ATP7B: rola w homeostazie miedzi”. Łuk. Biochem. Biophys . 463 (2): 149–67. doi : 10.1016 / j.abb.2007.04.021 . PMID 17531189 .
- Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (2007). „Biochemiczne podstawy regulacji ludzkich ATPaz transportujących miedź” . Łuk. Biochem. Biophys . 463 (2): 134–48. doi : 10.1016 / j.abb.2007.04.013 . PMC 2025638 . PMID 17562324 .
- Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (sierpień 2010). „Komórkowa dystrybucja miedzi: podejście do mechanistycznej biologii systemów”. Nauki o życiu komórkowym i molekularnym . 67 (15): 2563–89. doi : 10.1007 / s00018-010-0330-x . PMID 20333435 .
Linki zewnętrzne
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW wpis dotyczący choroby Wilsona lub zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego
- Wilson + choroba + białko w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)