Kwas chinolinowy - Quinolinic acid
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
Kwas pirydyno-2,3-dikarboksylowy |
|
| Inne nazwy
Kwas 2,3-pirydynodikarboksylowy
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.001.704 
|
| Numer WE | |
| KEGG | |
| Siatka | D017378 |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 7 H 5 NO 4 | |
| Masa cząsteczkowa | 167,12 g / mol |
| Temperatura topnienia | 185 do 190 ° C (365 do 374 ° F; 458 do 463 K) (rozkłada się) |
| Zagrożenia | |
| Arkusz danych dotyczących bezpieczeństwa | Zewnętrzna karta charakterystyki |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 zweryfikować ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje Infobox | |
Kwas chinolinowy (w skrócie QUIN lub QA ), znany również jako kwas pirydyno-2,3-dikarboksylowy, jest kwasem dikarboksylowym o szkielecie pirydynowym . Jest to bezbarwne ciało stałe . To biosyntezy prekursorów do nikotyny .
Kwas chinolinowy jest za produkt z szlak kinureninowy , która metabolizuje do aminokwasu tryptofanu . Działa jako agonista receptora NMDA .
Kwas chinolinowy ma silne działanie neurotoksyczne . Badania wykazały, że kwas chinolinowy może być zaangażowany w wiele zaburzeń psychicznych , procesy neurodegeneracyjne w mózgu , a także inne zaburzenia. W mózgu kwas chinolinowy jest wytwarzany wyłącznie przez aktywowany mikroglej i makrofagi .
Historia
W 1949 roku L. Henderson jako jeden z pierwszych opisał kwas chinolinowy. Lapin kontynuował te badania, wykazując, że kwas chinolinowy może wywoływać drgawki po wstrzyknięciu do komór mózgowych myszy . Jednak dopiero w 1981 roku Stone i Perkins wykazali, że kwas chinolinowy aktywuje receptor N- metylo- D- asparaginianu (NMDAR). Po tym Schwarcz wykazał, że podwyższony poziom kwasu chinolinowego może prowadzić do neurodegeneracji aksonów .
Synteza
Jedną z najwcześniej odnotowanych syntez tego kwasu chinolinowego był Zdenko Hans Skraup , który odkrył, że chinoliny podstawione metylem mogą być utleniane do kwasu chinolinowego przez nadmanganian potasu.
Ten związek jest dostępny w handlu. Generalnie otrzymywany jest przez utlenianie chinoliny. Zastosowano utleniacze, takie jak ozon , nadtlenek wodoru i nadmanganian potasu . Elektroliza jest również w stanie przeprowadzić przemianę.
Kwas chinolinowy może ulegać dalszej dekarboksylacji do kwasu nikotynowego ( niacyny ):
Biosynteza
Z asparaginianu
Utlenianie asparaginianu przez enzym oksydazę asparaginianową daje iminobursztynian , zawierający dwie grupy kwasu karboksylowego , które znajdują się w kwasie chinolinowym. Kondensacja iminobursztynianu z gliceraldehydo-3-fosforanem , w której pośredniczy syntaza chinolinianowa , daje kwas chinolinowy.
Katabolizm tryptofanu
Kwas chinolinowy jest produktem ubocznym z szlak kinureninowy , który jest odpowiedzialny za katabolizmu tryptofanu w ssaków . Szlak ten jest ważny dla produkcji koenzymu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD + ) i wytwarza kilka neuroaktywnych związków pośrednich, w tym kwas chinolinowy, kinureninę (KYN), kwas kinureninowy (KYNA), 3-hydroksykinureninę (3-HK) i 3-hydroksyantranil kwas (3-HANA). Neuroaktywne i pobudzające właściwości kwasu chinolinowego są wynikiem agonizmu receptora NMDA w mózgu. Działa również jako neurotoksyna , gliotoksyna, mediator prozapalny i cząsteczka prooksydanta.
Kwas chinolinowy nie może przenikać przez barierę krew-mózg (BBB) i musi być wytwarzany w komórkach mikrogleju mózgu lub makrofagach , które przeszły przez barierę BBB. Podczas gdy kwas chinolinowy nie może przejść przez BBB, kwas kynureninowy, tryptofan i 3-hydroksykynurenina przechodzą, a następnie działają jako prekursory do produkcji kwasu chinolinowego w mózgu. Kwas chinolinowy wytwarzany w mikrogleju jest następnie uwalniany i stymuluje receptory NMDA, powodując pobudzającą neurotoksyczność. Chociaż astrocyty nie są w stanie bezpośrednio wytwarzać kwasu chinolinowego, są w stanie wytwarzać KYNA, który po uwolnieniu z astrocytów może zostać wchłonięty przez migroglej, co z kolei może zwiększyć produkcję kwasu chinolinowego.
Mikroglej i makrofagi wytwarzają zdecydowaną większość kwasu chinolinowego obecnego w organizmie. Ta produkcja jest zwiększona podczas odpowiedzi immunologicznej . Podejrzewa się, że jest to wynikiem aktywacji dioksygenaz indoloaminowych (a konkretnie IDO-1 i IDO-2) oraz stymulacji 2,3-dioksygenazy tryptofanu (TDO) przez cytokiny zapalne (głównie IFN- gamma, ale także IFN-beta i IFN-alfa).
IDO-1, IDO-2 i TDO są obecne w mikrogleju i makrofagach. W stanach zapalnych i warunkach aktywacji limfocytów T leukocyty są zatrzymywane w mózgu przez produkcję cytokin i chemokin , co może prowadzić do rozpadu BBB, zwiększając tym samym ilość kwasu chinolinowego, który dostaje się do mózgu. Ponadto wykazano, że kwas chinolinowy odgrywa rolę w destabilizacji cytoszkieletu w astrocytach i komórkach śródbłonka mózgu , przyczyniając się do degradacji BBB, co skutkuje wyższymi stężeniami kwasu chinolinowego w mózgu.
Toksyczność
Kwas chinolinowy jest ekscytotoksyną w OUN . Osiąga poziom patologiczny w odpowiedzi na stan zapalny w mózgu, który aktywuje osiadły mikroglej i makrofagi. Wysokie poziomy kwasu chinolinowego mogą prowadzić do upośledzenia funkcji neuronów, a nawet śmierci apoptotycznej . Kwas chinolinowy wywiera toksyczne działanie poprzez kilka mechanizmów, głównie jako agonista receptora NMDA, który wyzwala łańcuch szkodliwych efektów, ale także poprzez peroksydację lipidów i destabilizację cytoszkieletu. Gliotoksyczne działanie kwasu chinolinowego dodatkowo wzmacnia odpowiedź zapalną. Kwas chinolinowy oddziałuje na neurony zlokalizowane głównie w hipokampie , prążkowiu i korze nowej , ze względu na selektywność względem kwasu chinolinowego przez specyficzne receptory NMDA znajdujące się w tych regionach.
Kiedy pojawia się stan zapalny, kwas chinolinowy jest wytwarzany w nadmiernych ilościach na drodze kinureniny. Prowadzi to do nadmiernego pobudzenia receptora NMDA, co skutkuje napływem Ca 2+ do neuronu. Wysokie poziomy Ca 2+ w neuronie powodują aktywację destrukcyjnych szlaków enzymatycznych, w tym kinaz białkowych , fosfolipaz , syntazy NO i proteaz . Enzymy te zdegenerują kluczowe białka w komórce i zwiększą poziom NO, prowadząc do odpowiedzi apoptotycznej komórki, co skutkuje śmiercią komórki.
W normalnych warunkach komórki, astrocyty w neuronie zapewni cyklu glutaminy, glutaminianu , co prowadzi do wychwytu od glutaminianu z synapsy w presynaptycznych komórki do recyklingu, utrzymując glutaminian gromadzeniu się śmiertelnej dawki wewnątrz synapsie. Kwas chinolinowy w wysokich stężeniach hamuje syntetazę glutaminy , enzym krytyczny w cyklu glutaminianowo-glutaminowym. Ponadto może również promować uwalnianie glutaminianu i blokować jego wychwyt zwrotny przez astrocyty. Wszystkie trzy z tych działań powodują wzrost poziomu aktywności glutaminianu, który może być neurotoksyczny.
Powoduje to utratę funkcji cyklu i gromadzenie się glutaminianu. Ten glutaminian dodatkowo stymuluje receptory NMDA, działając w ten sposób synergistycznie z kwasem chinolinowym, zwiększając jego działanie neurotoksyczne poprzez zwiększanie poziomu glutaminianu, jak również hamując jego wychwyt. W ten sposób kwas chinolinowy samoczynnie nasila swoją toksyczność. Ponadto kwas chinolinowy powoduje zmiany w biochemii i strukturze samych astrocytów, powodując reakcję apoptotyczną. Utrata astrocytów powoduje działanie prozapalne, dodatkowo zwiększając początkową odpowiedź zapalną, która inicjuje produkcję kwasu chinolinowego.
Kwas chinolinowy może również wywierać działanie neurotoksyczne poprzez peroksydację lipidów, ze względu na swoje właściwości prooksydacyjne . Kwas chinolinowy może wchodzić w interakcje z Fe (II), tworząc kompleks, który indukuje reaktywne formy tlenu i azotu ( ROS / RNS ), zwłaszcza rodnik hydroksylowy • OH. Ten wolny rodnik powoduje stres oksydacyjny poprzez dalsze zwiększanie uwalniania glutaminianu i hamowanie jego wychwytu zwrotnego, a także powoduje rozpad DNA oprócz peroksydacji lipidów. Zaobserwowano również, że kwas chinolinowy zwiększa fosforylację białek zaangażowanych w strukturę komórki, co prowadzi do destabilizacji cytoszkieletu .
Implikacje kliniczne
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia nastroju
W przedczołowej kory w mózgach pośmiertnych pacjentów z ciężką depresją i depresji dwubiegunowej zawierają zwiększone kwasu chinolinowego immunoreaktywność porównaniu mózgach pacjentów nigdy nie cierpieli z powodu depresji. Fakt, że receptory NMDA, antagonistami posiadają przeciwdepresyjne właściwości wynika, że wzrost poziomu kwasu chinolinowego u pacjentów z depresją mogą nadaktywować receptorów NMDA. Indukując zwiększone poziomy kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym za pomocą interferonu α , naukowcy wykazali, że zwiększone poziomy kwasu chinolinowego korelują ze zwiększonymi objawami depresji.
Podwyższony poziom kwasu chinolinowego może przyczynić się do apoptozy w astrocytach oraz niektórych neuronów, co prowadzi do zmniejszenia syntezy czynników neurotroficznych . Przy mniejszej liczbie czynników neurotroficznych sieć astrocytów, mikrogleju i neuronów jest słabsza, a zatem jest bardziej prawdopodobne, że będzie na nią oddziaływać czynniki środowiskowe, takie jak stres. Ponadto zwiększone poziomy kwasu chinolinowego mogą odgrywać rolę w upośledzeniu sieci glejowo- neuronalnej, co może być związane z nawracającym i przewlekłym charakterem depresji.
Ponadto badania wykazały, że nieprzewidywalny przewlekły łagodny stres (UCMS) może prowadzić do metabolizmu kwasu chinolinowego w ciele migdałowatym i prążkowiu oraz do zmniejszenia szlaku kwasu chinolinowego w korze zakrętu obręczy . Eksperymenty na myszach pokazują, jak kwas chinolinowy może wpływać na zachowanie i działać jako endogenne środki przeciwlękowe . Na przykład, gdy wzrasta poziom kwasu chinolinowego, myszy towarzyszą i oczyszczają się przez krótsze okresy czasu. Istnieją również dowody na to, że zwiększone stężenie kwasu chinolinowego może odgrywać rolę w depresji u nastolatków .
Schizofrenia
Kwas chinolinowy może być zaangażowany w schizofrenię ; jednak nie przeprowadzono żadnych badań w celu zbadania specyficznego wpływu kwasu chinolinowego na schizofrenię. Istnieje wiele badań, które pokazują, że kwas kinureninowy (KYNA) odgrywa rolę w pozytywnych objawach schizofrenii, a niektóre badania sugerują, że 3-hydroksykynurenina (OHK) również odgrywa rolę w chorobie. Ponieważ kwas chinolinowy jest silnie powiązany z KYNA i OHK, może również odgrywać rolę w schizofrenii.
Na cytotoksyczne działanie kwasu chinolinowego szerzej w sekcji toksyczności amplifikacji śmierci komórkowej neurodegeneracyjnych warunkach.
Stwardnienie zanikowe boczne (ALS)
Kwas chinolinowy może przyczyniać się do powstawania stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Naukowcy odkryli podwyższone poziomy kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), korze ruchowej i rdzeniu kręgowym u pacjentów z ALS. Te zwiększone stężenia kwasu chinolinowego mogą prowadzić do neurotoksyczności . Ponadto kwas chinolinowy jest związany z nadmierną stymulacją receptorów NMDA na neuronach ruchowych. Badania wykazały, że kwas chinolinowy prowadzi do depolaryzacji neuronów ruchowych kręgosłupa poprzez interakcję z receptorami NMDA na tych komórkach u szczurów. Kwas chinolinowy odgrywa również rolę w dysfunkcji mitochondriów w neuronach. Wszystkie te efekty mogą przyczyniać się do objawów ALS.
Choroba Alzheimera
Naukowcy odkryli korelację między kwasem chinolinowym a chorobą Alzheimera . Na przykład badania wykazały, że pośmiertne mózgi pacjentów z chorobą Alzheimera wykazują wyższe poziomy neuronalnego kwasu chinolinowego i że kwas chinolinowy może wiązać się z białkiem tau . Ponadto naukowcy wykazali, że kwas chinolinowy zwiększa fosforylację tau in vitro w ludzkich neuronach płodowych i indukuje dziesięć genów neuronalnych , w tym niektóre, o których wiadomo, że korelują z chorobą Alzheimera. W badaniach immunoreaktywności naukowcy odkryli, że immunoreaktywność kwasu chinolinowego jest najsilniejsza w komórkach glejowych, które znajdują się w pobliżu blaszek amyloidowych i że występuje immunoreaktywność ze splątkami neurofibrylarnymi .
Niedokrwienie mózgu
Niedokrwienie mózgu charakteryzuje się niewystarczającym dopływem krwi do mózgu. Badania z niedokrwiennymi myszoskoczkami wskazują, że po pewnym czasie poziom kwasu chinolinowego znacznie wzrasta, co koreluje ze zwiększonym uszkodzeniem neuronów. Ponadto naukowcy odkryli, że po przejściowym globalnym niedokrwieniu w mózgu znajduje się mikroglej zawierający kwas chinolinowy. Po niedokrwieniu mózgu opóźniona śmierć neuronów może częściowo wystąpić z powodu centralnego mikrogleju i makrofagów , które posiadają i wydzielają kwas chinolinowy. Ta opóźniona neurodegeneracja może być związana z przewlekłym uszkodzeniem mózgu, które następuje po udarze .
Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
Badania wykazały, że istnieje korelacja między poziomem kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) a nasileniem zaburzeń neuropoznawczych związanych z HIV (HAND). Około 20% pacjentów z HIV cierpi na to zaburzenie. Stężenia kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym są związane z różnymi etapami RĘKI. Na przykład podwyższony poziom kwasu chinolinowego po zakażeniu jest skorelowany ze spowolnieniem percepcyjno-motorycznym u pacjentów. Następnie, w późniejszych stadiach HIV, zwiększone stężenie kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów HAND koreluje z zapaleniem mózgu i atrofią mózgu w wyniku HIV .
Kwas chinolinowy został również wykryty w mózgach pacjentów HAND. W rzeczywistości ilość kwasu chinolinowego znajdująca się w mózgu pacjentów z HAND może być nawet 300 razy większa niż w CSF. W neuronach narażonych na działanie kwasu chinolinowego przez długi czas mogą wystąpić nieprawidłowości cytoszkieletu , wakuolizacja i śmierć komórek. Mózgi pacjentów HAND zawierają wiele z tych wad. Ponadto badania na szczurach wykazały, że kwas chinolinowy może prowadzić do śmierci neuronów w strukturach mózgu, na które wpływa HAND, w tym w prążkowiu , hipokampie , istocie czarnej i korze niebędącej limbią .
Poziom kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z AIDS cierpiących na otępienie na AIDS może być nawet dwudziestokrotnie wyższy niż normalnie. Podobnie jak u pacjentów z HIV, to zwiększone stężenie kwasu chinolinowego koreluje z dysfunkcją poznawczą i motoryczną. Gdy pacjentom podawano zydowudynę w celu zmniejszenia stężenia kwasu chinolinowego, stopień poprawy neurologicznej był związany ze zmniejszeniem ilości kwasu chinolinowego.
choroba Huntingtona
W początkowych stadiach choroby Huntingtona u pacjentów poziom kwasu chinolinowego jest znacznie podwyższony, w szczególności w neo prążkowiu i korze . Te obszary mózgu, które na tych etapach są najbardziej uszkodzone. Wzrost poziomu kwasu chinolinowego koreluje z wczesną aktywacją mikrogleju i zwiększonym poziomem 3-hydroksykynureniny (3-HK) w mózgu . Co więcej, te zwiększone poziomy kwasu chinolinowego są wystarczająco duże, aby wywołać ekscytotoksyczne uszkodzenie neuronów. Badania wykazały, że aktywacja receptorów NMDA przez kwas chinolinowy prowadzi do dysfunkcji neuronalnej i śmierci prążkowia GABA-ergicznych średnich neuronów kolczastych (MSN).
Naukowcy wykorzystują kwas chinolinowy do badania choroby Huntingtona w wielu organizmach modelowych. Ponieważ wstrzyknięcie kwasu chinolinowego do prążkowia gryzoni wywołuje zmiany elektrofizjologiczne, neuropatologiczne i behawioralne podobne do tych występujących w chorobie Huntingtona, jest to najczęstsza metoda stosowana przez naukowców do tworzenia fenotypu choroby Huntingtona . Zmiany neurologiczne wywołane wstrzyknięciami kwasu chinolinowego obejmują zmieniony poziom glutaminianu , GABA i innych aminokwasów . Zmiany w bladym świetle mogą osłabiać działanie kwasu chinolinowego u małp, którym wstrzyknięto kwas chinolinowy do prążkowia. U ludzi takie zmiany mogą również zmniejszać niektóre skutki choroby Huntingtona i choroby Parkinsona .
Choroba Parkinsona
Uważa się, że neurotoksyczność kwasu chinolinowego odgrywa rolę w chorobie Parkinsona . Badania wykazują, że kwas chinolinowy jest zaangażowany w degeneracji neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej (SN) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Zwyrodnienie SN jest jedną z kluczowych cech choroby Parkinsona. Mikroglej związany z komórkami dopaminergicznymi w SN produkuje kwas chinolinowy w tym miejscu, gdy naukowcy wywołują objawy choroby Parkinsona u makaków . Poziomy kwasu chinolinowego w tych miejscach są zbyt wysokie, aby można je było kontrolować przez KYNA, co powoduje neurotoksyczność.
Inny
Poziom kwasu chinolinowego jest podwyższony w mózgach dzieci zakażonych szeregiem infekcji bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , pacjentów z wirusem polio oraz pacjentów z chorobą z Lyme z zajęciem OUN . Ponadto podwyższone poziomy kwasu chinolinowego stwierdzono u pacjentów z urazowym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, pacjentów cierpiących na zaburzenia funkcji poznawczych wraz z wiekiem, pacjentów z hiperamonemią, pacjentów z hipoglikemią i pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym . Stwierdzono również, że osoby cierpiące na malarię i pacjenci z atrofią oliwkowo-rdzeniowo-móżdżkową mają podwyższony metabolizm kwasu chinolinowego .
Koncentracja na leczeniu
Redukcja ekscytotoksycznego działania kwasu chinolinowego jest przedmiotem trwających badań. Wykazano, że antagoniści NMDAr zapewniają ochronę neuronów ruchowych przed ekscytotoksycznością wynikającą z produkcji kwasu chinolinowego. Kwas kynureninowy, inny produkt szlaku kinureninowego, działa jako antagonista receptora NMDA .
Kwas kinureninowy działa zatem jako środek neuroprotekcyjny , zmniejszając niebezpieczną nadmierną aktywację receptorów NMDA. Manipulowanie szlakiem kinureninowym z dala od kwasu chinolinowego w kierunku kwasu kinureninowego jest zatem głównym celem terapeutycznym. Wykazano, że nikotynyloalanina jest inhibitorem hydroksylazy kinureninowej, co skutkuje zmniejszoną produkcją kwasu chinolinowego, co sprzyja produkcji kwasu kinureninowego. Ta zmiana równowagi może potencjalnie zmniejszyć nadpobudliwość, a tym samym ekscytotoksyczne uszkodzenia spowodowane podwyższonym poziomem kwasu chinolinowego. Działania terapeutyczne koncentrują się również na przeciwutleniaczach , które, jak wykazano, zapewniają ochronę przed prooksydacyjnymi właściwościami kwasu chinolinowego.
Norharmane hamuje wytwarzanie kwasu chinolinowego, 3-hydroksykynureniny i syntazy tlenku azotu , działając w ten sposób jako środek neuroprotekcyjny. Naturalne fenole, takie jak hydrat katechiny , kurkumina i galusan epigalokatechiny, zmniejszają neurotoksyczność kwasu chinolinowego, poprzez mechanizmy przeciwutleniające i prawdopodobnie napływ wapnia. Inhibitory COX-2 , takie jak likofelon , również wykazały właściwości ochronne przed neurotoksycznym działaniem kwasu chinolinowego. COX-2 jest regulowany w górę w wielu zaburzeniach neurotoksycznych i jest związany ze zwiększoną produkcją RFT. Inhibitory wykazały pewne dowody skuteczności w zaburzeniach zdrowia psychicznego, takich jak duża depresja , schizofrenia i choroba Huntingtona .