Ścieżka sygnałowa Hedgehog - Hedgehog signaling pathway

Jeż białkowy
Identyfikatory
Organizm muszka owocowa
Symbol hh
UniProt Q02936
Zabezpieczający sygnał N-terminal
Identyfikatory
Symbol HH_sygnał
Pfam PF01085
InterPro IPR000320
CAT 3d1m
SCOP2 3d1m / zakres / SUPFAM
Zobacz także InterPro :  IPR001657 .

Szlak sygnałowy Hedgehog to szlak sygnałowy, który przekazuje informacje do komórek embrionalnych wymagane do prawidłowego różnicowania komórek . Różne części zarodka mają różne stężenia białek sygnałowych hedgehog. Ścieżka ma również role u osoby dorosłej. Choroby związane z nieprawidłowym działaniem tej ścieżki obejmują raka .

Ścieżka sygnałowa Hedgehog jest jednym z kluczowych regulatorów rozwoju zwierząt i występuje u wszystkich dwubocznie lewych . Ścieżka bierze swoją nazwę od liganda polipeptydowego , wewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnalizacyjnej zwanej jeżem ( Hh ) występującej u muszek owocowych z rodzaju Drosophila ; Mówi się, że larwy muszki owocowej pozbawione genu Hh przypominają jeże . Hh jest jednym z produktów genów polarności segmentu Drosophila , zaangażowanych w ustalanie podstaw planu budowy ciała muchy . Larwy bez Hh są krótkie i kolczaste, przypominające zwierzę jeża. Cząsteczka pozostaje ważna w późniejszych etapach embriogenezy i metamorfozy .

Ssaki mają trzy homologi jeża: Desert (DHH) , Indian (IHH) i Sonic (SHH) , z których Sonic jest najlepiej zbadany. Szlak ten jest równie ważny podczas rozwoju embrionalnego kręgowców i dlatego jest przedmiotem zainteresowania ewolucyjnej biologii rozwoju . U myszy z nokautem, pozbawionych elementów szlaku, mózg , szkielet , mięśnie , przewód pokarmowy i płuca nie rozwijają się prawidłowo. Ostatnie badania wskazują na rolę sygnalizacji Hedgehog w regulacji dorosłych komórek macierzystych zaangażowanych w utrzymanie i regenerację tkanek dorosłych . Ścieżka ta została również powiązana z rozwojem niektórych nowotworów . Wiele firm farmaceutycznych aktywnie opracowuje leki ukierunkowane na sygnalizację Hedgehog w celu zwalczania tej choroby .

Odkrycie

Rycina 1. Normalne i zmutowane larwy jeża.

W latach 70. podstawowym problemem biologii rozwojowej było zrozumienie, w jaki sposób stosunkowo proste jajo może dać początek złożonemu, podzielonemu na segmenty planowi ciała. Pod koniec lat 70. Christiane Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus wyizolowali mutacje w genach kontrolujących rozwój segmentowanej przednio-tylnej osi ciała muchy; ich technika „saturacji mutagenezy” zaowocowała odkryciem grupy genów zaangażowanych w rozwój segmentacji ciała , co przyczyniło się do powstania pola ewolucyjnej biologii rozwojowej . W 1995 roku podzielili Nagrodę Nobla z Edwardem B. Lewisem za pracę nad badaniem mutacji genetycznych w embriogenezie Drosophila .

Drosophila hedgehog ( HH genów) został zidentyfikowany jako jeden z kilku genów istotnych dla tworzenie różnic w przedniej i tylnej części ciała poszczególnych segmentów. Gen fly hh został niezależnie sklonowany w 1992 roku przez laboratoria Jym Mohler, Philip Beachy , Thomas B. Kornberg i Saigo Kaoru. Niektóre mutanty jeża dają zarodki o nieprawidłowym kształcie, które są niezwykle krótkie i przysadziste w porównaniu z zarodkami typu dzikiego . Funkcja genu biegunowości segmentu hedgehog badano pod kątem jego wpływu na normalnie spolaryzowanej dystrybucji larw naskórkowej ząbków oraz funkcji na dorosłych przydatki, takie jak nogi i anteny. Zamiast normalnego wzoru ząbków, larwy zmutowanego jeża mają zwykle „twarde trawniki” z ząbkami (ryc. 1). Pojawienie się przysadzistych i „włochatych” larw zainspirowało nazwę „ jeż ”.

Muszka owocowa

Rysunek 2 . Produkcja represora transkrypcyjnego CiR, gdy Hh nie jest związany z Patched . Na schemacie „P” oznacza fosforan .
Rysunek 3 . Kiedy Hh jest związany z Patched (PTCH), białko Ci może działać jako czynnik transkrypcyjny w jądrze.

Mechanizm

Komórki owadzie wyrażają pełnowymiarowy czynnik transkrypcyjny palca cynkowego Cubitus interruptus (Ci), który tworzy kompleks z podobnym do kinezyny białkiem Costal-2 (Cos2) i jest zlokalizowany w cytoplazmie związanej z mikrotubulami komórkowymi (ryc. 2). Kompleks SCF celuje w białko Ci pełnej długości 155 kDa do cięcia zależnego od proteosomów , które generuje fragment 75 kDa (CiR). CiR gromadzi się w komórce i dyfunduje do jądra , gdzie działa jako korepresor dla genów docelowych Hedgehog ( Hh ). Etapy prowadzące do proteolizy białka Ci obejmują fosforylację białka Ci przez kilka kinaz białkowych ; PKA , GSK3β i CK1 (Figura 2). Drosophila białko Slimb jest częścią kompleksu SCF , który kieruje białko do ubiquitylation . Slimb wiąże się z fosforylowanym białkiem Ci.

W przypadku braku Hh (Rysunek 3), białko transbłonowe powierzchni komórki zwane Patched (PTCH) działa, aby zapobiec wysokiej ekspresji i aktywności 7 receptora obejmującego błonę zwanego Smoothened (SMO). Patched ma podobieństwo sekwencji do znanych białek transportujących przez błonę. Gdy obecne jest zewnątrzkomórkowe Hh (Rysunek 3), wiąże się i hamuje Patched, umożliwiając akumulację Smoothened i hamowanie proteolitycznego rozszczepiania białka Ci. Proces ten najprawdopodobniej obejmuje bezpośrednie oddziaływanie Smoothened i Costal-2 i może obejmować sekwestrację kompleksu zawierającego białko Ci do mikrodomeny, gdzie etapy prowadzące do proteolizy białka Ci są zakłócone. Mechanizm, za pomocą którego wiązanie Hh z Patched prowadzi do zwiększonych poziomów Smoothened, nie jest jasny (krok 1 na rysunku 3). Po związaniu Hh z Patched, poziomy Smoothened znacznie wzrastają w stosunku do poziomu utrzymywanego w komórkach, gdy Patched nie jest związany z Hh. Zasugerowano, że fosforylacja Smoothened odgrywa rolę w zależnej od Hh regulacji poziomów Smoothened.

W komórkach o Hh aktywowanego Patched (figura 3), nienaruszone białko C zbiera się w cytoplazmie komórki i spadkiem poziomu CIR, umożliwiając transkrypcję pewnych genów, takich jak decapentaplegic (DPP członek BMP rodziny czynnika wzrostu). W przypadku innych genów regulowanych przez Hh ekspresja wymaga nie tylko utraty CiR, ale także pozytywnego działania nierozszczepionego Ci, aby działał jako aktywator transkrypcji . Costal-2 jest zwykle ważny dla utrzymywania białka Ci w cytoplazmie, ale interakcja Smoothened z Costal-2 pozwala niektórym nienaruszonym białku Ci przejść do jądra. Drosophila białko bezpiecznikami (FU na Figurze 3) jest białkiem, które wiąże się z kinazy żebrowego-2. Fused może hamować Suppressor of Fused (SUFU), który z kolei oddziałuje z Ci, regulując transkrypcję genów w niektórych typach komórek.

Rola

Rysunek 4. Interakcje między Bezskrzydłym a Jeżem

Jeż odgrywa rolę w rozwoju segmentu ciała larw oraz w tworzeniu przydatków dorosłych. Podczas formowania się segmentów ciała w rozwijającym się zarodku Drosophila , paski komórek, które syntetyzują zakodowany czynnik transkrypcyjny, mogą również wyrażać białko sygnałowe Hedgehog między komórkami (zielone na ryc. 4). Jeż nie może swobodnie oddalać się bardzo daleko od komórek, które go tworzą, dlatego aktywuje tylko cienki pasek komórek sąsiadujących z komórkami, w których zachodzi ekspresja. Działając w ten lokalny sposób, jeż działa jak czynnik parakrynny . Tylko komórki znajdujące się po jednej stronie komórek z ekspresją wziewną są zdolne do odpowiedzi na Hedgehog po interakcji Hh z białkiem receptora Patched (niebieski na Figurze 4).

Komórki z receptorem Patched aktywowanym Hh syntetyzują białko Wingless (czerwone na Ryc. 4). Jeśli zarodek Drosophila zostanie zmieniony tak, aby wytwarzał Hh we wszystkich komórkach, wszystkie kompetentne komórki odpowiadają i tworzą szersze pasmo komórek wykazujących ekspresję Wingless w każdym segmencie. Skrzydeł gen ma powyżej transkrypcyjny region regulatorowy, który wiąże się z czynnikiem transkrypcji CI HH-zależny od co powoduje wzrost bezskrzydłowego transkrypcji (interakcja 2 na Figurze 3) w paskiem komórek sąsiadujących z paskiem komórek HH-produkcyjnych.

Białko bezskrzydłe działa jako sygnał zewnątrzkomórkowy i kształtuje sąsiednie rzędy komórek poprzez aktywację swojego receptora powierzchniowego Frizzled . Wingless działa na komórki z wrodzonym ekspresją, stabilizując pasy wklęsłej ekspresji. Wingless jest członkiem rodziny białek sygnałowych Wnt między komórkami. Wzajemna sygnalizacja przez Hedgehog i Wingless stabilizuje granicę między parasegmentami (rysunek 4, u góry). Wpływ Wingless i Hedgehog na inne paski komórek w każdym segmencie ustala kod pozycyjny, który uwzględnia różne cechy anatomiczne wzdłuż przednio-tylnej osi segmentów.

Białko Wingless jest nazywane „bezskrzydłym” ze względu na fenotyp niektórych bezskrzydłych mutantów much. Bezskrzydły i Jeż działają razem podczas metamorfozy, aby koordynować tworzenie skrzydeł. Jeż jest wyrażany w tylnej części rozwijających się kończyn Drosophila . Jeż uczestniczy również w koordynacji rozwoju oczu, mózgu, gonad, jelit i tchawicy. Regulacja w dół u jeża jest powiązana z obniżonym rozwojem oczu u obunoga Gammarus minus .

Annelidy

Jeż bierze również udział w segmentacji robaków pierścienicowych; ponieważ ewolucja równoległa wydaje się nieprawdopodobna, sugeruje to wspólne pochodzenie segmentacji między tymi dwoma typami. Chociaż Hh nie indukuje tworzenia segmentów, wydaje się, że działa stabilizująco na segmentowane pola po ich pojawieniu się.

Kręgowce

Mechanizm

Rysunek 5. Przegląd sygnalizacji Sonic hedgehog .

Sonic hedgehog (SHH) jest najlepiej zbadanym ligandem szlaku kręgowców. Większość tego, co wiadomo na temat sygnalizacji jeża, została ustalona na podstawie badania SHH. Jest on tłumaczony jako prekursor o masie ~45 kDa i podlega przetwarzaniu autokatalitycznemu (Proces „1” na Rysunku 5) w celu wytworzenia N-końcowej domeny sygnałowej o masie ~20 kDa (określanej jako SHH-N) i C-końcowej domeny o masie ~25 kDa, o której nie wiadomo rola sygnalizacyjna. Podczas rozszczepiania do końca karboksylowego domeny N-końcowej dodaje się cząsteczkę cholesterolu , która bierze udział w przemieszczaniu, wydzielaniu i oddziaływaniu receptora liganda. SHH może sygnalizować w sposób autokrynny , wpływając na komórki, w których jest produkowany. Wydzielanie i w konsekwencji sygnalizacja parakrynna hedgehog wymaga udziału białka Dispatched (DISP) (Proces „2” na Figurze 5).

Kiedy SHH dociera do komórki docelowej, wiąże się z receptorem Patched-1 (PTCH1) (proces „3” na rysunku 5, niebieska cząsteczka). W przypadku braku liganda, PTCH1 hamuje Smoothened (SMO), znajdujące się poniżej białko w szlaku (Proces „4”). Sugerowano, że SMO jest regulowane przez małą cząsteczkę, której lokalizacja komórkowa jest kontrolowana przez PTCH. PTCH1 wykazuje homologię do choroby Niemanna-Picka typu C1 ( NPC1 ), o której wiadomo, że transportuje cząsteczki lipofilowe przez błonę. PTCH1 ma domenę wykrywania steroli (SSD), która, jak wykazano, jest niezbędna do tłumienia aktywności SMO. Obecna teoria sugeruje, że PTCH reguluje SMO poprzez usuwanie oksysteroli z SMO. PTCH działa jak pompa sterolowa i usuwa oksysterole, które zostały wytworzone przez reduktazę 7-dehydrocholesterolu . Po związaniu białka Hh lub mutacji w SSD PTCH pompa zostaje wyłączona, co pozwala na gromadzenie się oksysteroli wokół SMO.

Sugerowana ścieżka regulacji dla Smo przez Hedgehog i Ptch1

Ta akumulacja steroli pozwala SMO stać się aktywnym lub pozostać na błonie przez dłuższy czas. Hipotezę tę potwierdza istnienie wielu agonistów i antagonistów drobnocząsteczkowych szlaku, które działają na SMO. Wiązanie SHH łagodzi inhibicję SMO, prowadząc do aktywacji czynników transkrypcyjnych GLI (Proces „5”): aktywatorów Gli1 i Gli2 oraz represora Gli3 . Sekwencja zdarzeń molekularnych łączących SMO z GLI jest słabo poznana. Aktywowany GLI gromadzi się w jądrze (Proces „6”) i kontroluje transkrypcję genów docelowych jeża (Proces „7”). Ostatnio doniesiono, że PTCH1 hamuje transkrypcję genów docelowych jeża poprzez mechanizm niezależny od Smoothened .

Oprócz PTCH1 ssaki mają inny receptor hedgehog, PTCH2, którego identyczność sekwencji z PTCH1 wynosi 54%. Wszystkie trzy ssacze hedgehogi wiążą oba receptory z podobnym powinowactwem , więc PTCH1 i PTCH2 nie mogą rozróżniać ligandów. Różnią się jednak wzorami ekspresji. PTCH2 jest wyrażany na znacznie wyższych poziomach w jądrach i pośredniczy tam w sygnalizacji przez jeża pustynnego. Wydaje się, że ma on odrębną rolę sygnalizacyjną w dół od PTCH1. W przypadku braku wiązania liganda PTCH2 ma zmniejszoną zdolność do hamowania aktywności SMO. Ponadto nadekspresja PTCH2 nie zastępuje zmutowanego PTCH1 w raku podstawnokomórkowym .

U bezkręgowców, podobnie jak u Drosophila , wiązanie Hedgehog z PTCH prowadzi do internalizacji i sekwestracji liganda. W konsekwencji, in vivo przejście hedgehog przez pole recepcyjne, w którym zachodzi ekspresja receptora, prowadzi do osłabienia sygnału, efektu zwanego antagonizmem zależnym od liganda (LDA). W przeciwieństwie do Drosophila , kręgowce posiadają inny poziom regulacji hedgehog poprzez LDA, w której pośredniczy białko 1 oddziałujące z Hh (HHIP1). HHIP1 również sekwestruje ligandy jeżowe, ale w przeciwieństwie do PTCH nie ma wpływu na aktywność SMO.

Rola

Rysunek 6. Sonic hedgehog określa tożsamość cyfr w rozwoju ssaków.

Członkowie rodziny jeżowej odgrywają kluczową rolę w wielu różnych procesach rozwojowych. Jednym z najlepiej zbadanych przykładów jest działanie Sonic hedgehog podczas rozwoju kończyny kręgowca. Klasyczne eksperymenty Saundersa i Gasselinga z 1968 roku dotyczące rozwoju pączka kończyny piskląt stanowiły podstawę koncepcji morfogenu . Wykazali, że o tożsamości palców w kończynie pisklęcej decyduje czynnik dyfuzyjny wytwarzany przez strefę aktywności polaryzacyjnej (ZPA), niewielki obszar tkanki na tylnym brzegu kończyny. Rozwój ssaków wydawał się przebiegać według tego samego schematu. Tym dyfuzyjnym czynnikiem okazał się później Sonic hedgehog . Jednak dokładnie to, w jaki sposób SHH określa tożsamość cyfr, do niedawna pozostawał nieuchwytny. Obecny model, zaproponowany przez Harfe et al. , stwierdza, że ​​zarówno stężenie, jak i czas ekspozycji na SHH określają, w którą cyfrę tkanka rozwinie się w zarodku myszy (ryc. 6).

Cyfry V, IV i część III pochodzą bezpośrednio z komórek wykazujących ekspresję SHH podczas embriogenezy . W tych komórkach SHH sygnalizuje w sposób autokrynny, a cyfry te rozwijają się prawidłowo przy braku DISP, który jest wymagany do zewnątrzkomórkowej dyfuzji ligandu. Cyfry te różnią się długością czasu, przez jaki SHH jest nadal wyrażane. Najbardziej wysunięta do tyłu cyfra V rozwija się z komórek, które eksprymują ligand przez najdłuższy okres czasu. Komórki cyfry IV wyrażają SHH przez krótszy czas, a komórki cyfry III jeszcze krócej. Cyfra II rozwija się z komórek, które są wystawione na umiarkowane stężenia zewnątrzkomórkowego SHH. Wreszcie, rozwój cyfry I nie wymaga SHH. Jest to w pewnym sensie domyślny program komórek zawiązków kończyn.

Sygnalizacja jeża pozostaje ważna u dorosłych. Wykazano, że Sonic hedgehog promuje proliferację dorosłych komórek macierzystych z różnych tkanek, w tym prymitywnych komórek krwiotwórczych , sutkowych i nerwowych komórek macierzystych. Aktywacja szlaku jeża jest wymagana do przejścia mieszka włosowego z fazy spoczynku do fazy wzrostu. To nie powiodło się z powodu toksyczności stwierdzonej w modelach zwierzęcych.

Choroba ludzka

Zakłócenie sygnalizacji hedgehog podczas rozwoju embrionalnego przez szkodliwą mutację lub konsumpcję teratogenów przez ciężarną matkę może prowadzić do poważnych nieprawidłowości rozwojowych. Holoprosencefalię niepowodzenie zarodka przodomózgowia do podziału, aby utworzyć półkul mózgowych, następuje z częstotliwością od około 1 w 8.000 żywych urodzeń i około 1 do 200 poronienia u ludzi i jest często związana z mutacjami genów biorących udział w szlaku hedgehog, w tym SHH i PTCH . Cyklopia , jedna z najpoważniejszych wad holoprosencefalii , występuje, gdy cyklopamina , będąca inhibitorem szlaku, jest spożywana przez ssaki w ciąży.

Aktywacja szlaku hedgehog bierze udział w rozwoju nowotworów w różnych narządach, w tym mózgu , płucach , gruczole sutkowym , prostacie i skórze . Rak podstawnokomórkowy , najczęstsza postać nowotworu złośliwego , ma najbliższy związek z przekazywaniem sygnału przez jeża. U pacjentów z tą chorobą zidentyfikowano mutacje powodujące utratę funkcji w Patched i mutacje aktywujące w Smoothened . Nieprawidłowa aktywacja szlaku prawdopodobnie prowadzi do rozwoju choroby poprzez przekształcenie dorosłych komórek macierzystych w rakowe komórki macierzyste, które powodują powstanie guza. Naukowcy zajmujący się nowotworami mają nadzieję, że specyficzne inhibitory sygnalizacji hedgehog zapewnią skuteczną terapię w szerokim zakresie nowotworów. Związek między ścieżką sygnałową hedgehog a rozwojem raka jest bardzo złożony. Niemniej jednak jasne jest, że nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji hedgehog prowadzi do wzrostu, proliferacji i inwazji komórek nowotworowych. Poza zaangażowaniem w rozwój nowotworów , szlak hedgehog może również przyczyniać się do poważnych chorób układu oddechowego , takich jak zwłóknienie płuc . i przewlekła obturacyjna choroba płuc .

Celowanie w ścieżkę jeża

Najczęstszym sposobem na celowanie w ten szlak jest modulowanie SMO. Wykazano już, że antagonista i agonista SMO wpływa na regulację szlaku w dół. W leczeniu raka dostępnych jest kilka inhibitorów szlaku sygnałowego hedgehog, takich jak wismodegib i sonidegib. Leki te są uważane za obiecujące terapie przeciwnowotworowe, zwłaszcza dla pacjentów z opornymi/zaawansowanymi nowotworami. Inhibitory SMO stanowią potencjalne leczenie niektórych rodzajów nowotworów. Jednak ze względu na szkodliwe i potencjalnie toksyczne skutki uboczne inhibitorów SMO, nieokreślone bezpieczeństwo u dzieci oraz dowody, że niektórzy pacjenci rozwijają oporność na inhibitory SMO, potrzebne są nowe klasy leków. Najbardziej klinicznie zaawansowane środki ukierunkowane na SMO są konkurencyjne wobec cyklopaminy . Wykazano również , że itrakonazol ( Sporanox ) działa na SMO poprzez mechanizm inny niż cyklopamina i wismodegib . Itrakonazol (ITZ) hamuje SMO w obecności mutacji nadających oporność na wismodegib i innych konkurencyjnych antagonistów cyklopaminy , takich jak IPI-926 i LDE-225 firmy Novartis. Przeciwciała PTCH i Gli3 (5E1) są również sposobem na regulację szlaku. Efektor downstream i silny aktywator transkrypcji siRNA Gli1 zastosowano do hamowania wzrostu komórek i promowania apoptozy. Wykazano również, że trójtlenek arsenu ( Trisenox ) hamuje sygnalizację hedgehog poprzez zakłócanie funkcji Gli i transkrypcji.

Zidentyfikowano kilka środowiskowych modyfikatorów sygnalizacji Hedgehog, które stanowią potencjalne zagrożenie dla zdrowia lub rozwoju. Alkaloidy dietetyczne występujące w pomidorach (pomidora), ziemniakach (solanidyna), psiankowatych, takich jak papryka i bakłażanie (solazodyna). Wykazano, że kurkuma (kurkumina) antagonizuje SMO i zakłóca sygnalizację Hedgehog. Ponadto niektóre toksyny środowiskowe mogą blokować sygnalizację Hedgehog. Butanolan piperonylu (PBO) to półsyntetyczny dodatek pestycydowy opracowany w latach 40. XX wieku, który można znaleźć w tysiącach produktów gospodarstwa domowego i rolnych. Pomimo powszechnego stosowania, do niedawna nie rozpoznano zdolności PBO do hamowania sygnalizacji przez jeż i działania jako silny teratogen rozwojowy.

Przerzut

Aktywacja szlaku Hedgehog prowadzi do wzrostu ekspresji białka Snail oraz zmniejszenia E-kadheryny i połączeń ścisłych .

Regulacja guza

Aktywacja szlaku Hedgehog prowadzi do wzrostu czynników angiogennych (angiopoetyna-1 i angiopoetyna-2), cyklin (cyklina D1 i B1), genów antyapoptotycznych i spadku genów apoptotycznych (Fas).

Badania kliniczne

Ewolucja

Rysunek 7 . Związek filogenetyczny ligandów jeżowych (na podstawie Ingham i McMahon, 2001).

Lancelety , które są prymitywnymi strunowcami , posiadają tylko jeden homolog Drosophila Hh (ryc. 7). Z drugiej strony kręgowce mają kilka ligandów Hedgehog, które należą do trzech podgrup – Desert , Indian i Sonic , z których każdy jest reprezentowany przez pojedynczy gen ssaka. Jest to konsekwencja dwóch rund duplikacji całego genomu, które miały miejsce na początku historii ewolucji kręgowców. Dwa takie zdarzenia wytworzyłyby cztery homologiczne geny, z których jeden musiał zostać utracony. Jeże Pustynne są najbliżej spokrewnione z Drosophila Hh . Dodatkowe duplikacje genu następuje w ciągu kilku gatunków takich jak danio pręgowanego Danio pręgowany , który ma dodatkowe tiggywinkle hedgehog genu w dźwiękowej grupy. Różne linie kręgowców przystosowały jeże do unikalnych procesów rozwojowych. Na przykład homolog jeża prążkowanego X.laevis jest zaangażowany w regenerację kończyny salamandry .

shh przeszło przyspieszoną ewolucję w linii naczelnych prowadzącej do ludzi. Dorus i in. postawić hipotezę, że umożliwiło to bardziej złożoną regulację białka i mogło odegrać rolę we wzroście objętości i złożoności ludzkiego mózgu.

Rodzina kędzierzawych receptorów WNT wykazuje pewne podobieństwo sekwencji do Smoothened . Smoothened wydaje się być funkcjonalnie rozbieżnym członkiem nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR). Omówiono inne podobieństwa między szlakami sygnałowymi WNT i Hh. Nusse zauważył, że „system sygnalizacyjny oparty na białkach zmodyfikowanych lipidami i specyficznych translokatorach błonowych jest starożytny i mógł być założycielem systemów sygnalizacyjnych Wnt i Hh”.

Zasugerowano, że sygnalizacja bezkręgowców i kręgowców poniżej Smoothened znacznie się różniła. Rola supresora fuzji (SUFU) została zwiększona u kręgowców w porównaniu z Drosophila, gdzie jego rola jest stosunkowo niewielka. Costal-2 jest szczególnie ważny w Drosophila . Kinaza białkowa Fused jest regulatorem SUFU u Drosophila , ale może nie odgrywać roli w szlaku Hh kręgowców. U kręgowców sygnalizacja Hh jest silnie zaangażowana w rozwój rzęsek .

W rodzinie białek Hedgehog występuje uderzająca ewolucja na poziomie domeny, domena N-końcowa (Hedge) i domena C-końcowa (Hog), które później zostały połączone w jedną jednostkę transkrypcyjną. Domena Hog zawiera sekwencję zwaną Hint (Hedgehog INTein), która jest podobna pod względem sekwencji i funkcji do intein bakteryjnych i grzybowych . Domena Hog jest obecna w wielu gałęziach eukariotycznych, tj. krasnorostach, mchach, bruzdnicach, jakobidach i innych jednokomórkowych eukariotach. Choanoflagellates zawierają gen o nazwie hoglet, który koduje również domenę C-końcową jeża, domenę Hog. Jednak wiciowce Choanoflagellate i niższe eukarionty nie zawierają żadnych regionów podobnych do domeny żywopłotowej, co sugeruje, że świnia wyewoluowała jako pierwsza. Poriferany mają zarówno białka hedgingowe (określane jako hedgling), jak i białka typu wieprzowego, ale istnieją jako dwie całkowicie oddzielne jednostki transkrypcyjne. Cnidarians zawierają geny hedgling i hog, ale mają również kompletny gen hedgehog, co wskazuje, że hedgehog i hog zostały połączone w jeż po ostatnim wspólnym przodku poriferanów i parzydełek.

Bilaterians nie zawierają genów zabezpieczających, co sugeruje, że zostały one utracone w wyniku delecji, zanim ta gałąź oddzieliła się od innych śródstopia. Jednak geny zawierające domenę Hog bez domeny Hedge są obecne w kilku dwustronnych liniach genealogicznych. Występują w Lophotrochozoa i Nematoda . U robaka C. elegans występują geny podobne do jeży, 2 homologi Patched i geny pokrewne do Patched . Wykazano, że te geny kodują białka, które odgrywają rolę w rozwoju C. elegans . Podczas gdy nicienie Enoplea zachowały prawdziwego Jeża, Chromadorczycy stracili archetypowego Jeża i zamiast tego wyewoluowali rozszerzony repertuar 61 rozbieżnych pół-ortologicznych genów z nowymi N-końcowymi domenami związanymi z Wieprz. Te N-końcowe domeny związane z Hog w C. elegans zostały następnie sklasyfikowane, początkowo Warthog (WRT) i Groundhog (GRD), a następnie podobne do Ziemi (GRL) i Quahog (QUA). C. elegans wraz z innymi gatunkami nicieni utraciły GPCR Smoothened.

Przypuszcza się, że ostateczne pochodzenie szlaku sygnałowego Hedgehog jest bakteryjnym szlakiem regulacyjnym hopanoidów, które są powszechnymi składnikami lipidów w bakteriach i są strukturalnymi analogami steroidów .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki