Imipramina - Imipramine

Imipramina
Imipramina.svg
Imipramina-3D-kulki.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Tofranil, Tofranil-PM, inne
Inne nazwy Melipramina, G-22355
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682389
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Doustnie , wstrzyknięcie domięśniowe
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 94-96%
Wiązanie białek 86%
Metabolizm Wątroba ( CYP1A2 , CYP2C19 , CYP2D6 )
Metabolity dezypramina
Okres półtrwania eliminacji 20 godzin
Wydalanie Nerka (80%), kał (20%)
Identyfikatory
  • 3-(10,11-dihydro- 5H- dibenzo[ b,f ]azepin-5-ylo) -N , N -dimetylopropan-1-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.039 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 19 H 24 N 2
Masa cząsteczkowa 280,415  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CN(C)CCCN1C2=CC=CC=C2CCC3=CC=CC=C31
  • InChI=1S/C19H24N2/c1-20(2)14-7-15-21-18-10-5-3-8-16(18)12-13-17-9-4-6-11-19( 17)21/h3-6,8-11H,7,12-15H2,1-2H3 sprawdzaćTak
  • Klucz:BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Imipramina , sprzedawana m.in. pod marką Tofranil , to trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny (TCA) stosowany głównie w leczeniu depresji . Jest również skuteczny w leczeniu lęku i lęku napadowego . Lek stosuje się również w leczeniu moczenia nocnego . Imipramina jest przyjmowana doustnie .

Częste działania niepożądane imipraminy obejmują suchość w ustach , senność , zawroty głowy , niskie ciśnienie krwi , szybkie tętno , zatrzymanie moczu i zmiany w elektrokardiogramie . Przedawkowanie leku może spowodować śmierć. Imipramina wydaje się działać przez zwiększenie poziomu z serotoniny i norepinefryny i blokowania pewnych serotoniny adrenergicznego , histaminę i cholinergicznych receptorów .

Imipramina została odkryta w 1951 roku i wprowadzona do użytku medycznego w 1957 roku. Był to pierwszy TCA wprowadzony na rynek. Imipramina i inne TCA spadły w użyciu w ostatnich dziesięcioleciach z powodu wprowadzenia selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które mają mniej skutków ubocznych i są bezpieczniejsze w przypadku przedawkowania.

Zastosowania medyczne

Imipramina jest stosowana w leczeniu depresji i niektórych zaburzeń lękowych. Ma podobną skuteczność jak lek przeciwdepresyjny moklobemid . Jest również stosowany w leczeniu moczenia nocnego ze względu na jego zdolność do skrócenia czasu snu fazy delta , w której występuje zmoczenie. W weterynarii imipramina jest stosowana z ksylazyną w celu wywołania farmakologicznego wytrysku u ogierów. Poziomy we krwi między 150-250 ng/ml imipraminy plus jej metabolitu dezypraminy ogólnie odpowiadają skuteczności przeciwdepresyjnej.

Dostępne formy

Imipramina jest dostępny w formie doustnej tabletki i kapsułki.

Przeciwwskazania

Połączenie go ze spożyciem alkoholu powoduje nadmierną senność . To może być niebezpieczne w czasie ciąży .

Skutki uboczne

Te wymienione poniżej kursywą oznaczają częste działania niepożądane.

Przedawkować

Główne artykuły: trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny § Przedawkowanie i przedawkowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych

Interakcje

Główny artykuł: trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny § Interakcje

Farmakologia

Farmakodynamika

Zobacz też: Farmakologia leków przeciwdepresyjnych i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych § Profile wiązania
Imipramina (i metabolit)
Strona IMI DSI Gatunek Ref
SERT 1,3-1,4 17,6–163 Człowiek
INTERNET 20–37 0,63-3,5 Człowiek
DAT 8500 3 190 Człowiek
5-HT 1A ≥5800 ≥6400 Człowiek
5-HT 2A 80–150 115–350 Człowiek
5-HT 2C 120 244–748 Człowiek/szczur
5-HT 3 970–3,651 ≥2500 Gryzoń
5-HT 6 190–209 NS Szczur
5-HT 7 >1000 >1000 Szczur
α 1 32 23–130 Człowiek
α 2 3100 ≥1379 Człowiek
β >10 000 ≥1,700 Szczur
D 1 >10 000 5460 Człowiek
D 2 620-726 3400 Człowiek
D 3 387 NS Człowiek
H 1 7,6–37 60–110 Człowiek
H 2 550 1550 Człowiek
H 3 >100 000 >100 000 Człowiek
H 4 24 000 9550 Człowiek
mACh 46 66-1998 Człowiek
  M 1 42 110 Człowiek
  M 2 88 540 Człowiek
  M 3 60 210 Człowiek
  M 4 112 160 Człowiek
  M 5 83 143 Człowiek
α 3 β 4 410-970 NS Człowiek
σ 1 332–520 1990–4000 Gryzoń
σ 2 327-2100 ≥1611 Szczur
hERG 3400 NS Człowiek
Wartości to K i (nM). Im mniejsza wartość, tym silniej lek wiąże się z miejscem.

Imipramina wpływa na wiele układów neuroprzekaźników, o których wiadomo, że biorą udział w etiologii depresji, lęku, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), moczenia nocnego i wielu innych stanów psychicznych i fizycznych. Imipramina ma podobną budowę do niektórych środków zwiotczających mięśnie i ma znaczące działanie przeciwbólowe, a zatem jest bardzo przydatna w niektórych stanach bólowych.

Mechanizmy działania imipraminy obejmują między innymi wpływ na:

  • Serotonina : bardzo silne hamowanie wychwytu zwrotnego.
  • Norepinefryna : silne hamowanie wychwytu zwrotnego. Desipramina ma większe powinowactwo do transportera noradrenaliny niż imipramina.
  • Dopamina : Bloki imipramina D 2 receptory . Imipramina, dezypramina i jego metabolitu, nie mają znacznego powinowactwa do transportera dopaminy (K I = 8500 i> 10,000 nM).
  • Acetylocholina : imipramina jest lekiem przeciwcholinergicznym , w szczególności antagonistą muskarynowych receptorów acetylocholiny . Dlatego jest przepisywany ostrożnie osobom starszym i bardzo ostrożnie osobom z psychozą, ponieważ ogólne wzmocnienie aktywności mózgu w połączeniu z „demencyjnymi” działaniem leków przeciwcholinergicznych zwiększa potencjał imipraminy do wywoływania halucynacji, splątania i majaczenia w tej populacji. .
  • Epinefryna : imipramina antagonizuje receptory adrenergiczne , przez co czasami powoduje niedociśnienie ortostatyczne .
  • Receptor Sigma : aktywność wobec receptorów sigma jest obecny, lecz jest bardzo słaby (K i = 520 nm) i jest o połowę amitryptylina (K i = 300 nm).
  • Histaminy : imipramina jest antagonistą histaminy H 1 receptorów .
  • BDNF : BDNF jest zaangażowany w neurogenezę w hipokampie, a badania sugerują, że pacjenci z depresją mają obniżony poziom BDNF i zmniejszoną neurogenezę hipokampa. Nie jest jasne, w jaki sposób neurogeneza przywraca nastrój, ponieważ ablacja neurogenezy hipokampa w modelach mysich nie wykazuje zachowań związanych z lękiem lub depresją. Przewlekłe podawanie imipraminy powoduje zwiększoną acetylację histonów (która jest związana z aktywacją transkrypcji i zdekondensowaną chromatyną) na hipokampowym promotorze BDNF, a także zmniejszoną ekspresję HDAC5 w hipokampie .

Farmakokinetyka

W organizmie imipramina jest przekształcana w dezypraminę (desmetyloimipraminę) jako metabolit .

Chemia

Imipramina jest związkiem tricyklicznym , w szczególności dibenzazepiną , i posiada trzy połączone pierścienie z łańcuchem bocznym dołączonym do jej struktury chemicznej . Inne dibenzazepinowe TCA obejmują dezypraminę ( N- desmetyloimipraminę), klomipraminę (3-chloroimipraminę), trimipraminę (2'-metyloimipraminę lub β-metyloimipraminę) i lofepraminę ( N- (4-chlorobenzoilometylo)dezypraminę). Imipramina jest trzeciorzędowa amina Krebsa z łańcuchem bocznym - demetylowany metabolit dezypramina będąc drugorzędowej aminy . Inne TCA z trzeciorzędowymi aminami obejmują amitryptylinę , klomipraminę , dosulepinę (dotiepinę), doksepinę i trimipraminę . Nazwę chemiczną od imipraminy oznacza 3- (10,11-dihydro-5 H -dibenzo [ b , f ] azepin-5-ylo) - N , N -dimethylpropan-1-aminy i jego wolnej zasady forma ma wzór chemiczny o C 19 H 24 N 2 o ciężarze cząsteczkowym od 280.407 g / mol. Lek jest stosowany komercyjnie głównie jako sól chlorowodorkowa ; embonian (pamonian), sól jest stosowany do domięśniowego i w postaci wolnej zasady nie są używane. CAS Registry Number wolnej zasady jest 50-49-7, chlorowodorku jest 113-52-0, i embonianu to 10075-24-8.

Historia

Związek wyjściowy o imipramina, 10,11-dihydro-5 H -dibenz [b, f] azepiny (dibenzazepiny) najpierw syntetyzuje się w 1899 roku, ale nie farmakologiczną ocenę tego związku lub ewentualnych podstawionych pochodnych przeprowadzono do późnych lat 1940. Imipramina została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1951 roku jako lek przeciwhistaminowy . W przeciwpsychotyczne działanie chlorpromazyna odkryto w 1952 i imipramina następnie rozwinięty i badane jako leki przeciwpsychotyczne do stosowania u pacjentów ze schizofrenią . Lek został przetestowany na kilkuset pacjentach z psychozą , ale wykazał niewielką skuteczność. Jednak w połowie lat pięćdziesiątych nieoczekiwanie stwierdzono, że imipramina ma działanie przeciwdepresyjne, po opisie przypadku poprawy objawów u kobiety z ciężką depresją, która była tym leczona. Po tym nastąpiły podobne obserwacje u innych pacjentów i dalsze badania kliniczne. Następnie imipramina została wprowadzona do leczenia depresji w Europie w 1958 i w Stanach Zjednoczonych w 1959. Wraz z odkryciem i wprowadzeniem w tym samym czasie inhibitora monoaminooksydazy iproniazydu jako środka przeciwdepresyjnego, imipramina doprowadziła do powstania leków monoaminergicznych jako leki przeciwdepresyjne.

Pod koniec lat pięćdziesiątych imipramina była pierwszym opracowanym TCA (przez Ciba ). Na pierwszym międzynarodowym kongresie neurofarmakologii w Rzymie, we wrześniu 1958, dr Freyhan z University of Pennsylvania jako jeden z pierwszych klinicystów omówił działanie imipraminy w grupie 46 pacjentów, u większości zdiagnozowanych jako „psychoza depresyjna”. Pacjenci zostali wybrani do tego badania na podstawie objawów takich jak apatia depresyjna, opóźnienie kinetyczne oraz poczucie beznadziejności i rozpaczy. U 30% wszystkich pacjentów zgłosił optymalne wyniki, a u około 20% niepowodzenie. Odnotowane działania niepożądane były podobne do atropiny , a większość pacjentów cierpiała na zawroty głowy. Imipramina została po raz pierwszy wypróbowana przeciwko zaburzeniom psychotycznym, takim jak schizofrenia, ale okazała się nieskuteczna. Jako antydepresant sprawdził się dobrze w badaniach klinicznych i wiadomo, że działa dobrze nawet w najcięższych przypadkach depresji. Nic więc dziwnego, że imipramina może powodować wysoki odsetek reakcji maniakalnych i hipomaniakalnych u hospitalizowanych pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą afektywną dwubiegunową, przy czym w jednym badaniu wykazano, że nawet 25% takich pacjentów leczonych imipraminą przeszło w manię lub hipomanię. Tak silne właściwości przeciwdepresyjne sprawiły, że jest on korzystny w leczeniu depresji opornej na leczenie .

Przed pojawieniem się selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), ich czasami nie do zniesienia profil skutków ubocznych był uważany za bardziej tolerowany. W związku z tym stał się szeroko stosowany jako standardowy lek przeciwdepresyjny, a później służył jako prototypowy lek do opracowywania późniejszych TCA. Od lat 90. nie jest już tak powszechnie stosowany, ale czasami jest nadal przepisywany jako lek drugiego rzutu w leczeniu ciężkiej depresji. Ma również ograniczone zastosowanie w leczeniu migreny , ADHD i zespołu powstrząsowego . Imipramina ma dodatkowe wskazania do leczenia napadów paniki , przewlekłego bólu i zespołu Kleine-Levina . U pacjentów pediatrycznych jest stosunkowo często stosowany w leczeniu bólu nocnego i moczenia nocnego .

Społeczeństwo i kultura

Nazwy ogólne

Imipramina to angielska i francuska nazwa generyczna leku i jego INN , BAN i DCF , podczas gdy chlorowodorek imipraminy to jego USAN , USP , BANM i JAN . Jego nazwa rodzajowa w języku hiszpańskim i włoskim oraz DCIT to imipramina , w języku niemieckim to imipramin , a po łacinie to imipraminum . Sól embonianowa jest znana jako embonian imipraminy .

Nazwy marek

Imipramina jest sprzedawana na całym świecie głównie pod marką Tofranil. Pamonian imipraminy jest sprzedawany pod marką Tofranil-PM do wstrzykiwań domięśniowych .

Dostępność

Imipramina jest dostępna do użytku medycznego na całym świecie, w tym w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Europie, Brazylii, RPA, Australii i Nowej Zelandii.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki