Receptor 5-HT 1A -5-HT1A receptor
Receptora serotoniny 1A (lub 5-HT 1A receptorem ) jest podtyp receptora serotoniny lub receptora 5-HT, które wiąże serotoniny , znany też jako 5-HT, a neuroprzekaźnika . 5-HT1A ulega ekspresji w mózgu , śledzionie i nerkach noworodka . Jest to receptor sprzężony z białkiem G (GPCR), sprzężony z białkiem Gi , a jego aktywacja w mózgu pośredniczy w hiperpolaryzacji i zmniejszeniu szybkości odpalania neuronu postsynaptycznego. U ludzi receptor serotoniny 1A jest kodowany przez gen HTR1A .
Dystrybucja
Receptor 5-HT 1A jest najbardziej rozpowszechnionym spośród wszystkich receptorów 5-HT. W ośrodkowym układzie nerwowym , 5-HT 1A receptory występują w korze mózgowej , hipokampie , przegrodzie , ciele migdałowatym i szew jądra w wysokiej gęstości, a także małe ilości występują w zwojów podstawnych i wzgórza . 5-HT 1A receptory w jądrze szwu są zasadniczo somatodensuchetycznym autoreceptory , natomiast te, w innych obszarach, takich jak hipokamp są postsynaptyczne receptory.
Funkcjonować
Neuromodulacja
5-HT 1A receptora agonisty są zaangażowane w neuromodulacji . Obniżają ciśnienie krwi i częstość akcji serca poprzez mechanizm ośrodkowy, wywołując rozszerzenie naczyń obwodowych i stymulując nerw błędny . Działanie to jest wynikiem aktywacji 5-HT 1A receptorów W obrębie rvlm . Sympatykolityczne przeciwnadciśnieniowe leku urapidyl jest α 1 receptora adrenergicznego antagonistą 5-HT 1A agonista receptora, i wykazano, że ten ostatni przyczynia się do jej własności ogólnych efektów terapeutycznych. Rozszerzenie naczyń krwionośnych w skórze poprzez centralną aktywację 5-HT 1A zwiększa odprowadzanie ciepła z organizmu do otoczenia, powodując obniżenie temperatury ciała .
Aktywacji centralnych 5-HT 1A receptorów powoduje uwalnianie lub hamowanie noradrenaliny w zależności od gatunku, przypuszczalnie z sinawego , która następnie zmniejsza lub zwiększa neuronalne TONE mięśnia zwieracza IRIS przez modulowanie post-synaptycznych α 2 -adrenergicznych receptorów wewnątrz Edinger- Jądro Westphala , powodujące rozszerzenie źrenic u gryzoni i zwężenie źrenic u naczelnych, w tym u ludzi .
Agoniści receptora 5-HT 1A , tacy jak buspiron i flesinoxan, wykazują skuteczność w łagodzeniu lęków i depresji , a buspiron i tandospiron są obecnie zatwierdzone do tych wskazań w różnych częściach świata. Inne, takie jak gepiron , flesinoksan , flibanserin i naluzotan również zostały zbadane, chociaż żaden z nich nie został jeszcze w pełni opracowany i zatwierdzony. Niektóre z tych nietypowych leków przeciwpsychotycznych , takich jak lurazidon i arypiprazol są również częściowymi agonistami w 5 przeprowadzeniu HT 1A receptora i są czasami stosowane w niskich dawkach rozszerzonych do standardowych środków przeciwdepresyjnych , takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Myszy całkowicie pozbawione receptorów 5-HT 1A ( knockout ) wykazują zwiększony niepokój, ale słabsze zachowania podobne do depresji.
5-HT 1A zwiększona autoreceptora odczulanie i 5-HT 1A receptora postsynaptycznego aktywacji przez ogólne zwiększenie stężenia serotoniny serotoninowe prekursor suplementacji , hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny , lub inhibicję z oksydazy monoaminowej okazało się być ważnym pośrednikiem w terapeutycznych korzyści wynikających z większej nurtu przeciwdepresyjne dodatki i środki farmaceutyczne , w tym prekursory serotoniny, takie jak L-tryptofanu i 5-HTP , SSRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), tricykliczne środki przeciwdepresyjne (TCAs) tetracykliczne środki przeciwdepresyjne (Tecas) i inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Aktywacja receptora 5-HT 1A prawdopodobnie odgrywa znaczącą rolę w pozytywnych skutkach środków uwalniających serotoninę (SRA), takich jak MDMA (powszechnie znane jako ecstasy).
5-HT 1A receptorami grzbietowej szew jądro jednoczesnego zlokalizowane z neurokininy 1 (NK 1 ) receptory i wykazano, że w celu zahamowania uwalniania substancji P , ich endogennego liganda . Oprócz tego, leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe w efekcie 5-HT 1A aktywacja receptora Wykazano także być środkiem przeciwwymiotnym i przeciwbólowe , i wszystkie z tych właściwości mogą być przenoszone w części lub w całości, zależnie od danej nieruchomości, NK 1 receptor zahamowanie. W związku z tym nowe NK 1 antagonistów receptora są obecnie w użyciu w leczeniu nudności i wymiotów , a także są badane w leczeniu stanów lękowych i depresji.
5-HT 1A aktywacja receptora wykazano zwiększenie dopaminy uwalnianie do przyśrodkowej kory przedczołowej , prążkowiu i hipokamp , i mogą być użyteczne w łagodzeniu objawów schizofrenii i choroby Parkinsona . Jak wspomniano wyżej, niektóre z tych nietypowych leków przeciwpsychotycznych są 5-HT 1A receptora częściowych agonistów, i ta właściwość wykazano w celu zwiększenia ich skuteczności klinicznej. Zwiększenie uwalniania dopaminy w tych obszarach mogą również odgrywać istotną rolę w przeciwdepresyjny i efektów przeciwlękowe widzianych na postsynaptycznej aktywacji 5-HT 1A receptor.
Wykazano, że aktywacja receptorów 5-HT 1A upośledza pewne aspekty pamięci (wpływając na funkcje pamięci deklaratywnej i niedeklaratywnej) oraz uczenia się (poprzez ingerencję w mechanizmy kodowania pamięci), poprzez hamowanie uwalniania glutaminianu i acetylocholiny w różnych obszary mózgu . 5-HT 1A aktywacji znanych w celu poprawy funkcji poznawczych związane z kory przedczołowej, ewentualnie za pośrednictwem indukcji przedczołowej korze dopaminę i acetylocholinę uwalnianie. Odwrotnie, 5-HT 1A antagonista WAY100635 złagodzone uczenia się i zaburzenia pamięci, wywołane glutaminianem blokady (z dizocilpiny ) lub hipokampa cholinergicznego odnerwienie (o sklepienia przecięcia) u naczelnych. Ponadto 5-HT 1A receptora antagonistów takich jak lecozotan Wykazano, że ułatwia pewne rodzaje uczenia się i pamięć u szczurów, w wyniku czego są tworzone jako nowe metody leczenia choroby Alzheimera .
Inne efekty aktywacji 5-HT 1A zaobserwowane w badaniach naukowych to:
- Zmniejszona agresja
- Większa towarzyskość
- Zmniejszona impulsywność
- Hamowanie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków
- Ułatwienie popędu seksualnego i podniecenia
- Hamowanie erekcji prącia
- Zmniejszone spożycie żywności
- Wydłużenie opóźnienia snu REM
- Odwrócenie depresji oddechowej wywołanej opioidami
Endokrynologia
5-HT 1A wywołuje aktywację receptora wydzielanie różnych hormonów oraz kortyzolu , kortykosteronu , hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), oksytocyna , prolaktyna , hormony wzrostu , i p-endorfin . Receptorem nie ma wpływu wazopresyny lub reniny wydzielania, w przeciwieństwie do 5-HT 2 receptorów . Sugerowano, że uwalnianie oksytocyny może przyczyniać się do prospołecznych, antyagresywnych i przeciwlękowych właściwości obserwowanych po aktywacji receptora. Wydzielanie β-endorfin może przyczyniać się do działania przeciwdepresyjnego, przeciwlękowego i przeciwbólowego.
Autoreceptory
Receptory 5-HT 1A mogą być zlokalizowane w ciele komórki , dendrytach , aksonach , a także presynaptycznie i postsynaptycznie w zakończeniach nerwowych lub synapsach . Te zlokalizowane na somie i dendrytach są określane jako somatodendrytyczne , a te zlokalizowane presynaptycznie w synapsie są po prostu określane jako presynaptyczne. Jako grupa, receptory wrażliwe na neuroprzekaźnik uwalniany przez neuron, na którym znajdują się receptory, są znane jako autoreceptory ; zazwyczaj stanowią kluczowy element ultrakrótkiej pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, w której uwalnianie neuroprzekaźnika przez neuron hamuje jego dalsze uwalnianie. Stymulacja autoreceptorów 5-HT 1A hamuje uwalnianie serotoniny w zakończeniach nerwowych. Z tego powodu, 5-HT 1A agoniści receptora często wykazują tryb działania dwufazowej; zmniejszają uwalnianie serotoniny, jak i postsynaptyczne 5-HT 1A aktywność receptorów w niskich dawkach, a dalszego zmniejszenia uwalniania serotoniny, ale zwiększa postsynaptyczne 5-HT 1A Aktywność receptora w wyższych dawkach, przez bezpośrednie stymulowanie receptorów zamiast serotoniny.
Teoretycznie to hamowanie uwalniania serotoniny, w którym pośredniczy autoreceptor, jest głównym czynnikiem opóźnienia terapeutycznego obserwowanego w przypadku serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych, takich jak SSRI. Autoreceptory muszą najpierw odczulić się, zanim stężenie zewnątrzkomórkowej serotoniny w synapsie może znacznie wzrosnąć. Chociaż odpowiedź autoreceptorów jest nieco zmniejszona przy leczeniu przewlekłym, nadal pozostają one skuteczne w ograniczaniu dużego wzrostu pozakomórkowych stężeń serotoniny. Z tego powodu, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny , które również mają 5-HT 1A receptorów antagonistycznych lub częściowe właściwości agonistyczne, jak vilazodone i SB-649,915 są badane i wprowadzono jako nowe leki przeciwdepresyjne z możliwością szybszego rozpoczęcia działania i zwiększenia skuteczności w porównaniu do aktualnie dostępnych.
W przeciwieństwie do większości leków, które podnoszą poziom serotoniny pozakomórkowej, takich jak SSRI i MAOI, SRA, takie jak fenfluramina i MDMA, omijają autoreceptory serotoniny, takie jak 5-HT 1A . Robią to poprzez bezpośrednie oddziaływanie na mechanizmy uwalniania neuronów serotoninowych i zmuszanie do uwalniania niezależnie od hamowania za pośrednictwem autoreceptora. Jako takie, SRA wywołują natychmiastowy i znacznie większy wzrost pozakomórkowego stężenia serotoniny w porównaniu z innymi środkami podwyższającymi poziom serotoniny, takimi jak SSRI. W przeciwieństwie do SRA, SSRI faktycznie obniżają początkowo poziom serotoniny i wymagają kilku tygodni przewlekłego dawkowania, zanim stężenie serotoniny osiągnie maksymalny wzrost i widoczne są pełne korzyści kliniczne w stanach takich jak depresja i lęk (chociaż inne badania wykazują ostry wzrost 5-HT co może tłumaczyć początkowe pogorszenie objawów u osób wrażliwych). Z tych powodów selektywne środki uwalniające serotoninę (SSRA), takie jak MDAI i MMAI , zostały zaproponowane jako nowe leki przeciwdepresyjne o przypuszczalnie szybszym początku działania i lepszej skuteczności w porównaniu z obecnymi terapiami.
Podobnie jak w przypadku SRA, odpowiednio wysokie dawki agonistów receptora 5-HT 1A również omijają hamowanie uwalniania serotoniny, w którym pośredniczy autoreceptor 5-HT 1A, a zatem zwiększają aktywację postsynaptycznego receptora 5-HT 1A poprzez bezpośrednią agonizację receptorów postsynaptycznych w miejsce serotoniny.
Ligandy
Rozkład 5-HT 1A receptorów w mózgu człowieka mogą być obrazowane z pozytonowej tomografii użyciu radioligandu [ 11 C] WAY-100,635 . Na przykład, jedno badanie wykazało zwiększone wiązanie 5-HT 1A w cukrzycy typu 2 . Inne badanie PET wykazało ujemną korelację między ilością wiązania 5-HT 1A w jądrach szwu , hipokampie i korze nowej a zgłaszaną przez siebie skłonnością do przeżyć duchowych . Znakowany trytem WAY-100,635 może być również stosowany w autoradiografii .
Agoniści
Częściowi agoniści
- 2C-B
- 2C-E
- 2C-T-2
- 4C-T-2
- 5-CT
- 5-MT
- 5-MeO-DiPT
- 5-MeO-DMT
- 5-MeO-MiPT
- 5-MeO-TMT
- 6-F-DMT
- Adatanseryna
- αET
- Amfetamina
- αMT
- Arypiprazol
- Asenapina
- Bakozyd
- Zatoka R 1531
- Befiradol
- Binospiron
- Brekspiprazol
- Bufotenina
- Buspiron (postsynaptyczny 5-HT 1A )
- Kannabidiol
- Kariprazyna
- Klozapina
- Cis-2a
- Dihydroergotamina
- Dimetylotryptamina
- DiPT
- DOET
- DOI
- DPT
- Ebalzotan
- Eltoprazyna
- EMDT
- Ergotamina
- Etoperidon
- F-11,461
- F-12 826
- F-13 714
- F-14 679
- Flesinoxan
- Flibanseryna
- Miłorząb dwuklapowy
- Gepirone
- Haloperidol
- Lamotrygina
- Ipsapiron
- Limonen
- Lisuride
- Lurazydon
- LY-301.317
- Dietyloamid kwasu lizerginowego (LSD)
- meskalina
- 3,4-Metylenodioksyamfetamina (MDA)
- 3,4-Metylenodioksymetamfetamina (MDMA)
- Metylofenidat
- Metysergid
- Naluzotan
- NBUMP
- Nefazodon
- Olanzapina
- Osemozotan (postsynaptyczny 5-HT 1A )
- Perospiron
- Pirymidynylopiperazyna
- Piklozotan
- psylocyna
- psilocybina
- Kwetiapina
- Rauwolscine
- RR-2B
- 24,969 zł
- S-15 535
- Sarizotan
- SS-2C
- SSR-181,507
- Sunepitron
- Tandospiron
- Tiospiron
- Trazodon
- Trifluorometylofenylopiperazyna
- Trimetoksyamfetamina
- Umespiron
- Urapidil
- Vilazodone
- Xaliproden
- Johimbina
- Zalospiron
- Zyprazydon
Pełni agoniści
- 8-OH-DPAT
- Alnespiron
- Buspiron (presynaptyczny 5HT1A)
- Befiradol
- Eptapiron
- F-15 599
- Lesopitron
- MKC-242
- LY-293,284
- Osemozotan (presynaptyczny 5-HT 1A )
- Repinotan
- U-92.016-A
- Flibanseryna
- Wortioksetyna
Stronniczo agoniści
- HBK-17 – agonista z tendencją do β-arrestyny
- NLX-204 – ERK1 / 2 preferujący agonistę
Antagoniści
- Alprenolol
- AV-965
- Binospiron (postsynaptyczny 5-HT 1A )
- BMY-7,378
- Kannabigerol
- cyjanopindolol
- Cyproheptadyna
- Dotarizine
- Flopropion
- GR-46.611
- Jodocyjanopindolol
- Izamoltan
- Lecozotan
- Mefway
- Metiotepina
- MPPF
- NAD-299
- NAN-190
- Nebiwolol
- Okprenolol
- Pindobind
- Pindolol (presynaptyczny 5-HT 1A )
- Propranolol
- Risperidon (słaby)
- Robalzotan
- SB-649,915
- SDZ-216 525
- Spiperon
- Spiramid
- Spiroksatryna
- UH-301
- DROGA-100,135
- DROGA-100 635
- Ksylamidyna
Genetyka
5-HT 1A receptora jest kodowana przez HTR1A genu . Istnieje kilka ludzkich polimorfizmów związanych z tym genem. W przeglądzie z 2007 r. wymieniono 27 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP). Najczęściej badanymi SNP są C-1019G ( rs6295 ), C-1018G, Ile28Val ( rs1799921 ), Arg219Leu ( rs1800044 ) i Gly22Ser ( rs1799920 ). Niektóre z innych SNP to Pro16Leu, Gly272Asp i synonimiczny polimorfizm G294A ( rs6294 ). Te warianty genów były badane w odniesieniu do zaburzeń psychicznych bez ostatecznych wyników.
Oddziaływania białko-białko
Wykazano, że receptor 5-HT 1A oddziałuje z neurotroficznym czynnikiem pochodzenia mózgowego (BDNF), który może odgrywać główną rolę w regulacji nastroju i lęku.
Oligomery receptorowe
Receptor 5-HT 1A tworzy heterodimery z następującymi receptorami: 5-HT 7 , 5-HT 1B , 5-HT 1D , GABA B2 , LPA 1 (GPCR26), LPA 3 , S1P 1 , S1P 3 .
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „5-HT 1A ” . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- Lokalizacja genomu ludzkiego HTR1A i strona szczegółów genu HTR1A w przeglądarce genomu UCSC .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .