Kąt Flippin–Lodge — Flippin–Lodge angle

Kąty trajektorii podejścia nukleofila Flippin-Lodge i Bürgi-Dunitz oraz , analogicznie do parametrów azymutu i wysokości w układzie współrzędnych nieba (poziomym) .${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$

Kąt Flippin-Lodge , dla nukleofilowego „ataku” (dodawania) na elektrofil zawierający karbonyl , w projekcji Newmana , z płaszczyzną elektrofilową, którą oglądałem z boku.${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Zarówno w tym układzie współrzędnych niebieskich, jak iw układzie opisu nukleofila zbliżającego się do płaskiego elektrofila, problemem jest jednoznaczne opisanie położenia punktu poza płaszczyzną względem określonego punktu na płaszczyźnie (tutaj płaszczyzna I , płaszczyzna zawierające karbonyl i jego podstawniki R i R' , podobnie z innymi elektrofilami). Dlatego w obu przypadkach problem można rozwiązać za pomocą dwóch kątów, kąta typu wysokościowego i kąta typu azymutalnego. (Trzeci składnik opisu jest stereochemiczny , tj. wskazuje, czy podejście jest z góry czy z dołu płaszczyzny elektrofilowej, patrz poniżej.)

Nucelofil (atom lub grupa) jest tutaj reprezentowany jako :Nu . Podstawniki R i R' przyłączone do atomu węgla grupy karbonylowej mogą oznaczać atom taki jak wodór (H), grupy alkilowe takie jak metyl , etyl itp. (w tym znacznie bardziej złożone) lub inne grupy funkcyjne takie jak o- i N zawierające grupy estrów i amidów . Zarówno panele, w drugiej płaszczyźnie, płaszczyzna II (red), określa się, który jest prostopadły (prostopadle) do pierwszego, CON-Taining węgla i tlenu atomy karbonyl , C = O i przepołowienia się R - • - R kąt ' (gdzie „•” oznacza atom węgla). Trzecia płaszczyzna, wzajemnie prostopadła do dwóch pierwszych, płaszczyzna III (zielona), zawiera tylko atom węgla karbonylu; odpowiada płaszczyźnie strony w rzucie Newmana po prawej. W tej projekcji wektor (strzałka) wskazujący od :Nu do węgla karbonylu jest odbijany w płaszczyźnie I, aby wyjaśnić, że nukleofil może zbliżyć się z góry lub z dołu tej płaszczyzny (z wynikającymi z tego różnicami w stereochemii produktów reakcji, patrz tekst). Linia przerywana od :Nu do płaszczyzny I wskazuje proces obliczeniowy matematycznego rzutowania punktu geometrycznego reprezentującego :Nu na płaszczyznę I, co czasami jest niezbędną operacją matematyczną (patrz tekst).

Uwaga, dla jasności prezentacji na obrazku po lewej, nukleofil i kąt azymutalny , są pokazane jako przesunięte w kierunku podstawnika R, podczas gdy w rzucie Newmana jest odwrotnie. W tym artykule podstawnik R jest arbitralnie przypisywany do bardziej przestrzennie obszernej grupy, a więc przemieszczenie pokazane po prawej jest najbardziej reprezentatywne dla zjawisk opisanych w całym tekście. Należy również zauważyć, że podczas gdy wysokość w zastosowaniach niebieskich najłatwiej jest zmierzyć jako pokazana konkretna wysokość, wysokość nukleofila najłatwiej zmierzyć jako kąt dodatkowy Nu-CO, stąd jego wartości są najczęściej >90° (patrz tekst ).${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$

Kąt Flippin-Lodge jest jednym z dwóch kątów stosowanych organicznych i biologicznych chemików badających zależność pomiędzy molekuły strukturę chemiczną i sposób, że reaguje na reakcji obejmujących „atak” w stosunku do bogatych w elektrony gatunków reakcji mieszaninę nukleofil , elektronu -słabo reagujące gatunki, elektrofil . W szczególności, kąt-the Bürgi-Dunitz , i Flippin, Lodge -describe z „trajektorii” lub „kąt natarcia” z nukleofilem w miarę zbliżania się elektrofilu, zwłaszcza gdy ten ostatni jest płaski kształt. Nazywa się to reakcją addycji nukleofilowej i odgrywa kluczową rolę w chemii biologicznej zachodzącej w wielu biosyntezach w przyrodzie i jest centralnym „narzędziem” w zestawie narzędzi reakcyjnych nowoczesnej chemii organicznej, np. do konstruowania nowych cząsteczek, takich jak farmaceutyki . Teoria i zastosowanie tych kątów mieści się w obszarze syntetycznej i fizycznej chemii organicznej , która zajmuje się budową chemiczną i mechanizmem reakcji oraz w ramach podspecjalizacji zwanej korelacją struktury . ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Ponieważ reakcje chemiczne zachodzą w trzech wymiarach , ich opis ilościowy jest po części problemem geometrycznym . Dwa kąty, najpierw kąt Bürgi-Dunitz , a później kąt Flippin-Lodge , zostały opracowane w celu opisania podejścia reaktywnego atomu nukleofila (punkt poza płaszczyzną) do reaktywnego atomu elektrofila (a punkt na płaszczyźnie). Jest kątem, który ocenia przemieszczenie nukleofila na jego wysokości, w kierunku do lub od szczególności R i R”oznaczają podstawniki przyłączone do atomu elektrofilowym (patrz rysunek). Jest to kąt pomiędzy wektorem podejścia łączącym te dwa atomy a płaszczyzną zawierającą elektrofil (patrz artykuł Bürgi-Dunitz ). W reakcjach uwzględnionych przy użyciu tych koncepcji kątów stosuje się nukleofile, od pojedynczych atomów (np. anion chlorkowy , Cl ^– ) i polarnych organicznych grup funkcyjnych (np. pierwszorzędowe aminy , R"-NH ₂ ), po złożone układy chiralnych reakcji katalitycznych i miejsca aktywne enzymów . Te nukleofile można sparować z szeregiem planarnych elektrofili: aldehydów i ketonów , pochodnych kwasów karboksylowych oraz podwójnych wiązań węgiel-węgiel alkenów . Badania i mogą być teoretyczne, oparte na obliczeniach lub eksperymentalne (albo ilościowe, oparte na Krystalografia rentgenowska lub wnioskowanie i półilościowe, racjonalizujące wyniki poszczególnych reakcji chemicznych) lub ich kombinacja. ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$ ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Najbardziej widoczne zastosowanie i wpływ kąta Flippina-Lodge'a było w dziedzinie chemii, w której został pierwotnie zdefiniowany: w praktycznych badaniach syntetycznych wyników reakcji tworzenia wiązań węgiel-węgiel w roztworze. Ważnym przykładem jest reakcja aldolowa , np. addycja nukleofili pochodzących z ketonów ( enoli , enolanów ) do elektrofilowych aldehydów, które mają przyłączone grupy o różnej wielkości i polarności. Szczególnie interesujące, biorąc pod uwagę trójwymiarową naturę tej koncepcji, jest zrozumienie, w jaki sposób połączone cechy nukleofila i elektrofila wpływają na stereochemię wyników reakcji (tj. „ręczność” nowych centrów chiralnych utworzonych przez reakcję). Badania przywołujące kąty Flippin-Lodge w chemii syntetycznej poprawiły zdolność chemików do przewidywania wyników znanych reakcji i projektowania lepszych reakcji w celu wytworzenia określonych stereoizomerów ( enancjomerów i diastereoizomerów ) potrzebnych do budowy złożonych produktów naturalnych i leków.

Wprowadzenie techniczne

Kąt Flippin-Lodge (FL) jest ten ostatni pochodzi z dwóch kątów, które w pełni definiują geometrię „ataku” (podejście przez zderzenie) nukleofila na trygonalnym nienasyconym centrum cząsteczki elektrofilowej (drugi to Bürgi- kąt Dunitza , patrz poniżej). Teoria i zastosowanie tych kątów mieści się w obszarze syntetycznej i fizycznej chemii organicznej (w specjalności budowa chemiczna i mechanizm reakcji ), w tej ostatniej w ramach podspecjalizacji zwanej korelacją struktur . Badania i mogą być teoretyczne, oparte na obliczeniach lub eksperymentalne (ilościowe, oparte na krystalografii rentgenowskiej lub wnioskowane i półilościowe, racjonalizujące wyniki poszczególnych reakcji chemicznych) lub ich kombinacja. ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$ ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$

Nukleofile, w tej reakcji addycji może być w zakresie od pojedynczych węgla ( wodorek , chlorek ), do polarnych organicznych grup funkcyjnych ( aminy , alkohole ), do złożonych systemów (nukleofilowymi enolanów z chiralnych katalizatorów , aminokwasowe łańcuchy boczne w enzymów aktywnych miejsc , patrz poniżej). Planarne elektrofile obejmują aldehydy i ketony , pochodne kwasu karboksylowego, takie jak estry i amidy , oraz podwójne wiązania węgiel-węgiel poszczególnych alkenów ( olefin ). W przykładzie ataku nukleofilowego na karbonyl, jest miarą „przesunięcia” podejścia nukleofila do elektrofila, w kierunku jednego lub drugiego z dwóch podstawników przyłączonych do węgla karbonylowego. Względne wartości kątów dla par reakcji można wywnioskować i półilościowe, na podstawie racjonalizacji produktów reakcji; alternatywnie, jak zaznaczono na rysunku, wartości mogą być formalnie wyprowadzone ze współrzędnych krystalograficznych przez obliczenia geometryczne lub graficznie, np. po rzutowaniu Nu na płaszczyznę karbonylową i pomiarze kąta uzupełniającego do L Nu'-CO (gdzie Nu' jest rzutowany atom). Ten często pomijany kąt trajektorii nukleofila został nazwany przez Claytona H. Heathcocka kątem Flippin-Lodge na cześć jego współpracowników Lee A. Flippina i Erica P. Lodge'a. Drugi kąt określający geometrię, bardziej znany kąt Bürgi-Dunitz , opisuje kąt wiązania Nu-CO i został nazwany na cześć krystalografów Hansa-Beata Bürgi i Jacka D. Dunitza , jego pierwszych starszych badaczy (patrz ten powiązany artykuł ). ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$

Kąt Flippin-Lodge był różnie skracany przez symbole φ, ψ, θ _x i lub ; ta ostatnia para ściśle wiąże kąt Flippin-Lodge z jego siostrzanym kątem, Bürgi-Dunitz , który był pierwotnie skracany jako przez jego odkrywców/formulatorów (np. patrz Bürgi i in., 1974.). Symbole i są tu stosowane odpowiednio w odniesieniu do koncepcji Flippin-Lodge i Bürgi-Dunitz oraz zmierzonych wartości. ${\ Displaystyle \ alfa}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$

Jako eksperymentalny obserwowalny

Kąty te najlepiej rozumieć jako kąty obserwowane (zmierzone) dla danego systemu, a nie historycznie obserwowany zakres wartości (np. jak w zakresie oryginalnych aminoketonów Bürgi-Dunitz) lub idealną wartość obliczoną dla konkretnego (np. = 0° dla addycji wodorków do formaldehydu). Oznacza to, że kąty i układu wodorkowo-formadehydowego mają jedną parę wartości, podczas gdy kąty obserwowane dla innych układów – kombinacji nucelofila i elektrofila, w połączeniu z katalizatorem i innymi zmiennymi określającymi warunki eksperymentu, w tym czy reakcja jest w roztworze lub w inny sposób - w pełni oczekuje się (i są zgłaszane), że będą różnić się, przynajmniej nieco, od teoretycznego, symetrycznego przypadku wodorku-formaldehydu. ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Określona konwencja${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$ jest taka, że ​​jest dodatnia (>0°), gdy odchyla się w kierunku:

• z dala od większego podstawnika dołączonego do centrum elektrofilowego, lub
• z dala od bardziej bogatego w elektrony podstawnika (gdzie te dwa i inne czynniki mogą być w złożonej konkurencji, patrz poniżej);

stąd, jak zauważono, dla reakcji prostego nukleofila z symetrycznie podstawionym karbonylem (R = R' lub innym symetrycznym płaskim elektrofilem) oczekuje się, że będzie wynosić 0° w próżni lub w roztworze , np. jak w przypadku obliczonego i eksperymentalne dodanie wodorku (H ^– ) do formaldehydu (H ₂ C=O). ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Wkład steryczny i orbitalny w jego wartość

Piwaldehyd ( aldehyd trimetylooctowy ). Przykład aldehydu ze sterycznie masywną grupą R przyłączoną do grupy karbonylowej >C=O, grupy tert - butylowej (z 3 grupami metylowymi , na dole po lewej). Z definicji, druga „grupa”, R', jest atomem wodoru (H), pokazanym tutaj skierowanym bezpośrednio w górę.

W przeciwieństwie do kąta Bürgi-Dunitz , i używając przypadku addycji karbonylowych jako przykład: kąt przyjęty podczas podejścia przez nukleofila do trygonalnego elektrofila zależy w złożony sposób od: ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

• względny rozmiar steryczny dwóch podstawników przyłączonych do (alfa do) elektrofilowego karbonylu, które powodują różne stopnie odpychających interakcji van der Waalsa (np. dając ≈ 7° dla ataku wodorkowego na pivaldehyd (patrz obraz), gdzie R= trzeciorzędowy butyl i R'=H),${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$
• charakterystyka elektronowa podstawników alfa do karbonylu, gdzie podstawniki zawierające heteroatom mogą, poprzez ich wpływ stereoelektroniczny , funkcjonować jako nadmiernie inwazyjne grupy steryczne (np. dając ≈ 40-50° dla estrów i amidów z małymi grupami R', ponieważ R jest podstawnik O- i N-odpowiednio), oraz${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$
• charakter wiązań utworzonych przez bardziej odległe atomy z atomami alfa do karbonylu, np. gdzie zaobserwowano, że energia orbitalu molekularnego σ* (MO) między podstawnikami alfa i beta konkuruje z powyższymi wpływami,

jak również na kształtach MO i zajętościach karbonylu i atakującego nukleofila. W związku z tym wydaje się , że na obserwowany atak nukleofilowy ma wpływ przede wszystkim energetyka nakładania się HOMO-LUMO pary nukleofil-elektrofil w badanych układach — patrz artykuł Bürgi-Dunitz i powiązana koncepcja chemii nieorganicznej modelu nakładania się kątów (AOM) — co w wielu przypadkach prowadzi do zbieżności wartości (ale nie wszystkich, patrz poniżej); Jednakże The wymagane w celu zapewnienia optymalnego styku między HOMO i LUMO odzwierciedla złożonego współdziałania energetycznych wkładu opisanych w przykładach powyżej. ${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Geneza i obecny zakres koncepcji

Teoria kąta Bürgi-Dunitz została początkowo opracowana na podstawie „zamrożonych” interakcji w kryształach, podczas gdy większość chemii odbywa się poprzez zderzenia cząsteczek opadających w roztworze; Co ciekawe, teorie , ze złożonością, którą odzwierciedlają, wyewoluowały nie z prac krystalograficznych, ale z badania wyników reakcji w takich praktycznych reakcjach, jak dodanie enolanów do aldehydów (np. w badaniu diastereoselektywności w szczególnych reakcjach aldolowych ). Stosując oba kąty trajektorii nukleofilowej do rzeczywistych reakcji chemicznych, wyśrodkowany widok kąta Bürgi-Dunitz , wyśrodkowany przez HOMO-LUMO , został zmodyfikowany, aby uwzględnić dalsze złożone, specyficzne dla elektrofilów atrakcyjne i odpychające oddziaływania elektrostatyczne i van der Waalsa, które mogą zmieniać i nastawienie na jeden lub drugi podstawnik (patrz wyżej). Jak dobrze, dynamika odgrywa rolę w każdym systemie (np. zmieniające się kąty skręcania ) i jest domyślnie uwzględniona w badaniach wyników reakcji w roztworze, tak jak we wczesnych badaniach ,-chociaż nie w podejściach do korelacji struktury krystalograficznej, co dało początek BD pojęcie. ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {DB}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {DB}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Wreszcie, w ograniczonych środowiskach (np. w miejscach wiązania enzymów i nanomateriałów ), te kąty, po scharakteryzowaniu, wydają się być całkiem różne, co przypuszcza się, że powstaje, ponieważ reaktywność nie jest oparta na przypadkowych kolizjach, a więc związek między zasadami nakładania się orbit a reaktywność jest bardziej złożona. Na przykład, podczas gdy proste badanie addycji amidu ze stosunkowo małymi podstawnikami dało ~ 50° w roztworze, wartość krystalograficzna określona dla enzymatycznego rozszczepienia amidu przez subtylizynę z proteazą serynową dała 8°, a kompilacja krystalograficzna wartości dla tej samej reakcji w różnych katalizatorach skupionych przy 4 ± 6° (tj. tylko nieznacznie przesunięte w stosunku do bezpośrednio za karbonylem, pomimo znacznej dysymetrii elektrofili podłoża). W tym samym czasie subtylizyna wynosiła 88 ° (całkiem różna od wartości wodorkowo-formaldehydowej 107 °, patrz artykuł Bürgi-Dunitz ), a wartości kąta ze starannego zestawienia literatury skupiły się na 89 ± 7° (tj. tylko nieznacznie przesunięcie bezpośrednio powyżej lub poniżej węgla karbonylowego). ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$ ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {BD}}$

Aplikacje

Mukaiyama addycja aldolowa reakcji.

Kąty Flippina-Lodge'a i Bürgi-Dunitz były praktycznie kluczowe dla rozwoju lepszego zrozumienia indukcji asymetrycznej podczas ataku nukleofilowego w centrach karbonylowych z utrudnieniem w syntetycznej chemii organicznej. To właśnie w tym obszarze został po raz pierwszy zdefiniowany przez Heathcocka i był głównie używany. Większe podstawniki wokół centrum elektrofilowego, takie jak tert-butyle, prowadzą do wyższych stereoselektywności w indukcji asymetrycznej niż mniejsze podstawniki, takie jak metyl. Trajektoria nukleofila zbliżającego się do centrum otoczonego dwoma dużymi podstawnikami jest bardziej ograniczona, tj. kąt Flippin-Lodge jest mniejszy. Na przykład, w przypadku dodawania aldolu Mukaiyama , większy objętościowo keton fenylowo-tert-butylowy ma wyższą selektywność względem izomeru syn niż mniejszy keton fenylowo-metylowy. Podobnie, jeśli stosuje się nukleofil o dużej objętości, taki jak enolan t-butylometylosililu, selektywność jest wyższa niż dla małego nukleofila, takiego jak enolan litu. ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Biorąc pod uwagę układ reakcji danego nukleofila z karbonylem mającym dwa podstawniki R i R', gdzie podstawnik R' jest sterycznie mały w stosunku do podstawnika R (np. R' = atom wodoru, R = fenyl), wartości, które są wywnioskowane z wyników reakcji i badań teoretycznych wydają się być większe; alternatywnie, jeśli podstawniki węglowodorowe są bliższe lub równe wielkości sterycznej , zakładane wartości zmniejszają się i mogą zbliżać się do zera (np. R' = tert -butyl, R = fenyl). Tak więc, z perspektywy prostszych układów elektrofilowych, w których w grę wchodzi tylko masa steryczna, trajektorie ataku klas badanych nukleofilów jasno pokazują, że wraz ze wzrostem różnicy w wielkości między podstawnikami występuje zaburzenie kąta FL, które może być stosowany do zapewnienia wyższych stereoselektywności w zaprojektowanych układach reakcyjnych; podczas gdy wzorce stają się bardziej złożone, gdy w grę wchodzą czynniki inne niż masa steryczna (patrz rozdział powyżej dotyczący wkładów orbitalnych), Flippin, Lodge i Heathcock byli w stanie wykazać, że można dokonać uogólnień, które byłyby przydatne w projektowaniu reakcji. ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Przekroczenie obszarem zastosowania jest w badaniach poszczególnych reakcji aldolowej , dodatek ketonów pochodzące enolu / enolanowych nukleofile elektrofilowych aldehydów , z których każda z grup funkcyjnych, różniących się rozmiarem i grupy polaryzacji; sposób, w jaki cechy nukleofila i elektrofila wpływają na stereochemię obserwowaną w produktach reakcji, a w szczególności na wykazaną diastereoselektywność , został starannie odwzorowany (patrz powyżej opis steryczny i orbitalny, artykuł o reakcji aldolowej i pokrewne nauczanie Davida Evansa z Harvardu materiały na aldol). Badania te poprawiły zdolności chemików do projektowania reakcji enancjoselektywnych i diastereoselektywnych potrzebnych do budowy złożonych cząsteczek, takich jak spongistatyny będące naturalnym produktem i nowoczesne leki . Okaże się, czy określony zakres wartości przyczynia się podobnie do uporządkowania grup funkcyjnych w białkach, a tym samym do ich stabilności konformacyjnej (jak opisano w odniesieniu do trajektorii BD) lub do innych skorelowanych z BD stabilizacji konformacji ważnych do struktury i reaktywności. ${\ Displaystyle \ alfa _ {FL}}$

Zobacz też

• Kąt Bürgi-Dunitz

Uwagi

Bibliografia

Bibliografia